奈拉替尼(neratinib)治疗HER2扩增型癌肉瘤的疗效

　　癌肉瘤是一种致命的妇科恶性肿瘤，几乎没有有效的治疗选择。新疗法的研究因其稀有性而困难重重。本研究的目的是确定来那替尼（neratinib）治疗 HER2 扩增型癌肉瘤的疗效。

　　方法

　　使用具有 HER2/neu 差异表达的七种原代癌肉瘤细胞系在体外确定了来那替尼（neratinib）治疗 HER2 扩增型癌肉瘤的疗效。通过流式细胞术评估关于IC50、细胞周期分布和细胞信号传导变化的数据。在治疗携带 HER2 扩增癌肉瘤异种移植物的小鼠中确定了来那替尼的疗效。

　　结果

　　七个 (28.5%) 癌肉瘤细胞系中有两个被 HER2/neu 扩增。HER2/neu 扩增细胞系 SARARK6 和 SARARK9 对来那替尼的敏感性显着高于五种非 HER2/neu 扩增癌肉瘤细胞系（平均值±SEM IC50：0.014μM±0.004 vs. 0.164μM±0.019p=0.0003）。来那替尼治疗导致细胞周期的 G0/G1 期显着增加，阻止 HER2/neu 的自磷酸化和 S6 的激活。在携带 HER2 扩增的癌肉瘤异种移植物的小鼠中，来那替尼抑制肿瘤生长 (p=0.012) 并延长生存期 (p=0.0039)。

　　结论

　　来那替尼（neratinib）在体外抑制 HER2 扩增的癌肉瘤增殖、信号传导、细胞周期进程和肿瘤生长。来那替尼抑制 HER2/neu 扩增的异种移植物生长并提高总体存活率。临床试验是有必要的。

　　癌肉瘤是一种罕见的侵袭性妇科癌症，由上皮和肉瘤成分组成。化疗耐药性的罕见性、侵袭性和快速发展使这些肿瘤难以治愈，甚至更难以研究潜在的治疗方法。本研究中提供的数据支持来那替尼在治疗 HER2 扩增的子宫或卵巢癌肉瘤患者中的潜在用途。结果表明，来那替尼可有效抑制通过 HER2/neu 通路的信号传导，最终导致 S6 的激活减少。转录的阻滞导致细胞周期的 G0/G1 期积聚，进而可能导致细胞凋亡和细胞死亡。如本研究所示，来那替尼的体外作用迅速且持久。体内数据进一步支持了这些结论，显着抑制了肿瘤生长，并最终提高了携带 HER2/neu 扩增的癌肉瘤异种移植物的小鼠的总体存活率。

　　关于使用抗体曲妥珠单抗在多种癌症中靶向 HER2/neu 的大量数据是可用的。曲妥珠单抗通过两种主要机制在 HER2/neu 受体的细胞外结构域水平起作用。一旦与受体结合，就会引起抗体依赖性细胞毒性，并在较小程度上降低受体二聚化和通过 MAPK 和 PI3K/AKT 途径的信号传导。与曲妥珠单抗不同，包括来那替尼在内的小酪氨酸激酶抑制剂利用细胞内酪氨酸激酶的 ATP 结合口袋，从而实现更强大的信号抑制。它们拥有独特的分子结构，使它们能够特异性地共价结合在这些口袋中。来那替尼特异性靶向 ErbB1 和 HER2 中保守的胞嘧啶残基，并通过迈克尔反应与该位点共价结合，与使用不可逆抑制剂时预期的相比，细胞毒性副作用更少。先前发表的 HER2/neu 扩增子宫浆液性癌的临床前数据表明，对于携带 HER2/neu 扩增的化疗耐药妇科恶性肿瘤患者，来那替尼可能是一种非常有效的治疗方式。该研究提供了关于来那替尼治疗 HER2/neu 扩增的子宫和卵巢癌肉瘤的潜在疗效的第一个临床前数据。

　　已在多个 1 期试验中评估了作为每日一次片剂服用的来那替尼（neratinib）。研究表明，最常见的副作用包括腹泻和疲劳以及剂量限制性毒性，包括腹泻和厌食。当与包括紫杉醇和长春瑞滨在内的细胞毒性药物联合使用时，来那替尼也被发现是一种安全有效的治疗 HER2 扩增乳腺癌的方法。鉴于药物的整体耐受性、特异性和有效的信号抑制特性，来那替尼在临床试验中进一步评估以确定其潜在疗效。

　　在最近的一项 II 期研究中，来那替尼（neratinib）在先前接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 扩增乳腺癌患者中的客观缓解率为 24%，而接受来那替尼治疗的未接受曲妥珠单抗治疗的患者的客观缓解率为 56%。这些数据表明，来那替尼可有效治疗转移性 HER2 扩增型乳腺癌，并且能够在先前接受曲妥珠单抗治疗期间出现疾病进展的患者中产生临床反应。最近 2 期 ISPY 2 试验的数据在 2014 年美国癌症研究协会上公布，其中描述了与曲妥珠单抗联合紫杉醇相比，接受新辅助来那替尼联合紫杉醇治疗的 HER2 阳性乳腺癌患者的完全病理反应改善了 55%。

　　这些数据再次表明，来那替尼（neratinib）独特的作用机制允许在 HER2 扩增的乳腺癌患者中获得更高的反应率。鉴于这些研究和其他人的结果的数目III期临床试验的计划或正在进行中结肠，乳腺癌和非小细胞肺癌。此处提供的临床前数据首次表明，来那替尼可能是 HER2 扩增型癌肉瘤的有效治疗方法。这些数据与从乳腺癌临床试验中获得的知识相结合，使来那替尼成为治疗 HER2 扩增癌肉瘤的有吸引力的潜在治疗方法，应在临床试验中进行探索。微信扫描下方二维码了解更多：