奈拉替尼/来那替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的术前和术后

　　进行这项初步研究是为了测试我们在临床推荐的开颅手术前对人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性转移性乳腺癌转移至中枢神经系统 (CNS) 患者进行来那替尼/奈拉替尼单药治疗的能力，以检查来那替尼的 CNS在开颅手术时穿透，并检查手术后来那替尼/奈拉替尼的维持情况。

　　患者和方法：

　　HER2 阳性脑转移患者接受临床指示的实质肿瘤颅骨切除术，在术前 7-21 天每天口服 240 mg 来那替尼，并在 28 天周期内恢复治疗。计划对进展时间、存活率以及相关组织、脑脊液 (CSF) 和基于血液的检查来那替尼浓度的分析进行探索性评估。

　　结果：

　　我们在 2013 年 5 月 22 日至 2016 年 10 月 18 日期间招募了 5 名患者。截至 2019 年 3 月 1 日，患者已继续接受研究超过 1-75 个术后周期。两名患者出现 3 级腹泻。脑脊液评估显示来那替尼浓度较低，但仍有两名患者接受治疗至少 13 个周期没有进展，其中一名患者接受研究治疗近 6 年。一名患者的手术组织中来那替尼的分布是可变的，而另外两名患者的样本由于可用样本有限而没有得出结论性的结果。

　　结论：

　　在这个小队列中，来那替尼/奈拉替尼导致预期的腹泻发生率，5 名患者中有 2 名接受了持久的研究治疗。尽管在逻辑上具有挑战性，但我们能够测试有限数量的基于脑脊液和实质的来那替尼浓度。我们对一名患者切除的肿瘤组织的发现揭示了药物分布和肿瘤组织病理学的异质性。

　　我们之前曾报道过来那替尼单药治疗和来那替尼/奈拉替尼加卡培他滨的疗效结果在进行性中枢神经系统疾病的情况下。我们在来那替尼单药治疗的进展性脑转移患者中表现出中等活性（CNS ORR 8%），但在来那替尼加卡培他滨治疗的患者中反应率更高（CNS ORR 49%）。在这里，我们报告了在切除脑转移前接受来那替尼治疗的探索性队列的结果，以更好地了解来那替尼穿透 CNS 的程度。我们发现，与有限数量的样本中的血浆相比，CSF 中的来那替尼浓度可以忽略不计，并且尽管有足够的检测限，但无法使用 MALDI MSI 测量实质 CNS 样本中的水平，尽管能够使用 LESA MS/MS 测量一个样本中的水平。然而，尽管在单个实质样本中发现来那替尼的 CSF 浓度低且异质性水平，但患者可能已从治疗中受益，2 名患者的 CSF 来那替尼浓度 <1.50 ng/mL 但仍接受研究治疗 13 个和超过 75 个周期。对来自一名患者的手术组织的分析显示，来那替尼的浓度范围为 0.1 – 1 μM，提供的水平远高于 IC50为 17 nM 的来那替尼（与 Puma 的个人交流）。值得注意的是，该研究队列中患者的腹泻事件与之前报告的相似，并且在随后的队列中对这些事件的预防变得更加积极，以减轻这种充分描述的毒性。

　　尽管对某些患者具有潜在疗效，但我们发现来那替尼/奈拉替尼的 CSF 水平可忽略不计（以及具有可评估实质样本的一名患者的异质水平）的一个可能原因是，来那替尼可能仅穿透被破坏的血脑屏障（或血- CSF 屏障），并且 CSF 水平不一定反映 CNS 渗透，导致 CNS 水平和 CNS 活动之间可能存在不一致。事实上，有多种药物在完整的 BBB 中具有最小渗透率但具有中枢神经系统活性的例子，并支持最近美国临床肿瘤学会 (ASCO)-癌症研究之友 (FOCR) 的建议，以鼓励更广泛地纳入脑血管病患者。转移到临床试验。尽管 CNS 浓度低，但作为支持渗透到既定脑转移灶的潜在初步证据，有人提出来那替尼在 HER2 阳性脑转移瘤的临床前 PDX 模型中的药效学作用，以及肿瘤消退的证据，作为单一疗法和与 ado-trastuzumab emtansine (TDM1) 联合使用。此后，我们启动了 TBCRC 022 研究的另一个队列，该队列将在进行性 HER2+ 乳腺癌脑转移患者中测试来那替尼和 TDM1 的组合。

　　与我们在单个脑转移样本中发现不同药物水平的发现类似，在开颅手术前短暂的术前暴露后进行测试时，其他组也显示了不同浓度的拉帕替尼（一种不同的 HER2 酪氨酸激酶抑制剂）在乳腺癌脑转移中的浓度。有趣的是，在其他化疗或靶向药物的临床前模型中，脑转移渗透的程度并不直接根据肿瘤大小而变化；相反，肿瘤大小以外的因素似乎也会导致血液肿瘤屏障的破坏。

　　来那替尼/奈拉替尼单独给药时对 CNS 的活性有限，但与卡培他滨联合给药时活性增加。这项小型子研究旨在对 5 名 HER2 脑转移患者在开颅术前和术后给予来那替尼，并检查来自入选患者的脑脊液、血液和开颅术标本中的来那替尼浓度。截至 2019 年 3 月 1 日，患者已继续接受研究超过 1-75 个术后周期。CSF 评估显示来那替尼浓度较低，尽管如此，两名患者仍在接受治疗，至少 13 个周期没有进展，其中一名患者接受了近 6 年的研究治疗。来自一名患者的手术组织中的来那替尼分布揭示了药物分布和肿瘤组织病理学的异质性。微信扫描下方二维码了解更多：