索拉非尼/索拉菲尼在儿童恶性肿瘤中的皮肤毒性特征

　　确定索拉非尼/索拉菲尼在儿童难治性/复发性恶性肿瘤中的药代动力学和皮肤毒性特征。

　　实验设计：

　　索拉非尼与氯法拉滨和阿糖胞苷 (Clo/AraC) 同时或序贯给予白血病患者，或与贝伐单抗和环磷酰胺 (Bev/Cyclo) 给予实体瘤恶性肿瘤患者。评估了索拉非尼及其代谢物的群体药代动力学 (PPK) 和皮肤毒性。

　　结果：

　　在 PPK 分析中，年龄较大、Bev/Cyclo 方案和较高的肌酐与索拉非尼表观清除率 (CL/f) 降低相关（所有P< 0.0001），同时服用 Clo/AraC 与索拉非尼 N-氧化物 CL/ f (P= 7e−4)。较高的胆红素与降低的索拉非尼 N-氧化物和葡萄糖醛酸 CL/f 相关（P= 1e-4）。同时使用有机阴离子转运多肽 1B1 抑制剂与索拉非尼增加和索拉非尼葡萄糖醛酸苷 CL/f 降低相关（P< 0.003）。在暴露毒性分析中，发生 2-3 级手足皮肤反应 (HFSR) 的较短时间与并发 (P= 0.0015) 但与顺序 (P= 0.59) Clo/AraC 给药，与 Bev/Cyclo 相比，索拉非尼 (P= 0.0004) 和索拉非尼 N-氧化物 (P= 0.0275) 的稳态浓度更高。在贝叶斯信息标准模型选择中，同时使用 Clo/AraC、更高的索拉非尼稳态浓度、更大的体表面积和先前发生的皮疹出现在 HFSR 的四个最佳双预测模型中。药代动力学模拟表明，每天一次和每隔一天一次的索拉非尼方案将最大限度地减少与 HFSR 相关的索拉非尼稳态浓度的暴露。

　　结论：

　　索拉非尼/索拉菲尼皮肤毒性可能受同时用药和索拉非尼稳态浓度的影响。所描述的 PPK 模型可用于改进替代给药策略的暴露-反应关系，以最大限度地减少皮肤毒性。

　　我们报告了索拉非尼/索拉菲尼及其代谢物索拉非尼 N-氧化物和索拉非尼葡萄糖醛酸苷的 PPK，以及在接受索拉非尼和 Clo/AraC（用于白血病）联合治疗或索拉非尼和索拉非尼联合治疗的儿科患者中的皮肤毒性。 Bev/Cyclo（用于实体瘤恶性肿瘤）。当索拉非尼以 200 mg/m2给药时，6 名患者中有 3 名患者同时服用索拉非尼和 Clo/AraC 与皮肤 DLTs 相关/日。连续施用 Clo/AraC 和施用较低剂量的索拉非尼与 Bev/Cyclo 可减少 HFSR 的发生。在 PPK 分析中，年龄较大、研究方案（ANGIO1 与 RELHEM）和较高的肌酐水平与索拉非尼表观清除率降低相关，而使用 OATP1B1 抑制剂与索拉非尼表观清除率较高相关。较高的胆红素水平、与 Clo/AraC 同时给药以及重复给药 7 天与索拉非尼 N-氧化物表观清除率降低有关。此外，OATP1B1 抑制剂和胆红素增加与较低的索拉非尼葡糖苷酸表观清除率有关。在暴露毒性分析中，2-3 级 HFSR 与同时使用 Clo/AraC 显着相关，

　　本文报道了第一个用于儿童索拉非尼/索拉菲尼的 PPK 模型。值得注意的是，年龄是索拉非尼表观清除率的显着协变量，年幼儿童的药物清除率高于年龄较大的儿童。索拉非尼部分由 CYP3A4 代谢为活性代谢物索拉非尼 N-氧化物，并由 UGT1A9 部分代谢为索拉非尼葡萄糖醛酸 。在幼儿中，CYP450 催化的代谢增加，这可以解释我们的 PPK 模型中年轻患者的索拉非尼表观清除率增加。较大的 BSA 与较高的 HFSR 发生率相关，这可能反映了索拉非尼清除率降低（更高的暴露量）与年龄较大和 BSA 增加之间的关联。研究之间索拉非尼表观清除率的差异可能是由于不同的癌症类型（实体瘤恶性肿瘤，通常涉及器官，而不是白血病）、在 RELHEM 患者中同时使用 OATP1B1 抑制剂或伴随化疗的差异。由于每种实体瘤亚型数量较少，我们无法根据疾病亚型进行分析。然而，这是收集 PK 数据的最大可用儿科患者群体。尽管尿排泄在索拉非尼和代谢物消除中起次要作用（占总量的<20%），但肌酐升高与索拉非尼表观清除率降低有关。最近，已经表明，作为 OATP 摄取转运蛋白底物的药物的清除率，如位于肝细胞正弦膜上的 OATP1B1 和 OATP1B3，随着肾功能的下降而减少。我们之前已经证明索拉非尼是 OATP1B1 和 OATP1B3 的底物，这也可以解释为什么肌酐是 PPK 模型中的协变量。

　　我们已经证明，索拉非尼 N-氧化物在索拉非尼相关的皮肤毒性以及作为活性代谢物的抗白血病活性中也发挥着重要作用。索拉非尼 N-氧化物的表观清除率随着胆红素水平升高和重复给药 7 天而降低，这可能与索拉非尼葡萄糖醛酸苷有关，其肝脏中的高 SS 浓度与索拉非尼 N-氧化物竞争胆汁排泄转运蛋白 ABCB1 和/或 ABCC2。目前尚不清楚为什么与另一组患者相比，同时接受 Clo/AraC 给药的患者的索拉非尼 N-氧化物表观清除率存在差异。

　　在我们的研究中，索拉非尼/索拉菲尼和索拉非尼 N-氧化物 SS 谷浓度较高的患者经历了更多的 2 级或更高的 HFSR。即使在 RELHEM 中序贯给予索拉非尼或在 ANGIO1 中使用较低剂量的索拉非尼，仍有约 20% 的患者出现 HFSR，这支持了谷浓度的重要性。这些结果与之前两项针对接受单药索拉非尼治疗的成人实体瘤研究报告的结果一致，该研究发现索拉非尼最低阈值浓度为 5 mg/L 或 5.8 mg/L 与2级或更高HFSR。在另一项研究中，构建了一个非线性混合效应模型，将索拉非尼给药与成人实体瘤患者的 HFSR 风险联系起来。HFSR 的风险随着每天给药次数的增加而增加（例如，每天三次 > 每天两次 > 每天一次），并且该因素比每日总剂量（范围，200 至 1600 毫克/天）的影响更大。这一发现表明，在较少的情况下每天服用更高剂量的索拉非尼可以最大限度地降低严重 HFSR 的风险。然而，该策略需要考虑索拉非尼单剂量 400 毫克以上的饱和吸收。索拉非尼是 FLT3-ITD 阳性 AML 的有效抑制剂，在血浆抑制试验中需要 143 ng/mL 的索拉非尼血浆浓度来抑制磷酸化 FLT3。在本研究中，所描述的人群模型用于模拟不同给药方案下的索拉非尼暴露。这些模拟表明，索拉非尼可以以 200 mg/m2的剂量给药，降低频率为每天一次或每隔一天一次，同时将谷浓度维持在抑制 FLT3-ITD 所需的阈值以上，并避免更高的浓度。与 HFSR 相关。类似的建模方法可用于为患有实体瘤的儿童定义替代的索拉非尼给药方案。进一步的模型改进和基于生理机制的结合可用于定义暴露-毒性或暴露-反应关系，并开发索拉非尼的替代给药策略。

　　总之，我们评估了索拉非尼/索拉菲尼与 Clo/AraC（同时或顺序）或 Bev/Cyclo 联合给药的药代动力学和皮肤毒性特征。我们开发了一种用于儿童索拉非尼及其代谢物的 PPK 模型，该模型确定了影响其表观清除率的临床协变量。我们使用药代动力学模型来表征药物暴露与剂量限制性毒性 HFSR 之间的关联。此外，我们的药代动力学模型模拟表明，替代索拉非尼治疗方案有可能在保持疗效的同时降低 HFSR，尤其是在 FLT3-ITD 阳性 AML 患者中。该方案值得进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：