达克替尼治疗EGFR阳性非小细胞肺癌详解

　　非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR突变的鉴定深刻改变了这种带有DNA改变的疾病的治疗方法，这种改变分别发生在白种人和亚裔患者中约10-15％和45-50％。从2009年至今，许多关键的随机试验评估了不同的第一代和第二代EGFR TKI在携带EGFR突变的患者中的疗效和安全性。在这些试验中，达克替尼（多泽润）,将阿法替尼，厄洛替尼和吉非替尼与标准的铂类化学疗法进行了比较，结果显示中位无进展生存期（10至12个月），缓解率（RR），安全性和生活质量（QoL）显着提高，有利于靶剂。

　　在这些不同的试验中，总体生存期总体上提高了25到30个月，但两组之间的差异无统计学意义（化学疗法和EGFR TKIs）。缺乏OS改善的原因可能是从化学疗法向EGFR靶标药物的转换率很高。之后，IIb LUX-Lung 7期是首次头对头随机临床试验，比较了未经治疗的IIIb / IV期NSCLC和常见EGFR突变患者的两种不同的EGFR TKIs，阿法替尼和吉非替尼。19个删除/ L858R），具有三个共同主要端点，分别是OS，PFS和故障时间（TTF）。在该试验中，阿法替尼与吉非替尼在OS方面无显着差异。

　　总体而言，这些基于许多随机试验的结果并未显示出第一代和第二代EGFR-TKI之间的显着差异。最近报道了ARCHER 1050试验的结果，这是第一项随机3期试验，直接比较了第一代EGFR TKI和第二代TKI，吉非替尼与达克替尼，作为EGFR阳性NSCLC的一线治疗方法。考虑到先前在这种情况下测试过的另一种第二代EGFR阿法替尼与第一代TKI相比没有显示出明显的改善，因此该试验的结果引起了对达可替尼的高度关注。

　　在ARCHER 1050中，将452名具有常见EGFR突变（外显子19缺失和外显子21 L858R）的患者随机接受达克替尼（n = 227）或吉非替尼（n = 225）。无进展生存率（主要终点）对于接受达科替尼治疗的患者有明显改善；14.7vs.9.2个月（HR 0.50，95％CI，0.47-0.74； P <0.001）。还考虑了亚洲和非亚洲患者人群，评估了无进展生存期，未显示令人欣慰的数据。确实，在亚洲患者中（131比128），PFS分别为18.2比10.9（HR 0.43，95％CI，0.32-0.59； P <0.0001），有利于达可替尼；相反，在非亚洲人群中（39vs.33），PFS为10.9vs。达克替尼和吉非替尼分别为9.1（HR 0.55、95％CI，0.32-0.93； P = 0.0245）。尽管接受达克替尼的患者的应答和客观应答的比例在两组之间没有差异，但两组的应答显着增加。

　　在疗效方面，安全性分析报告了51％的达克替尼治疗的患者出现任何不良事件的3级，相比之下，吉非替尼的治疗率为30％。尽管考虑到达克替尼组的剂量减少率，但确认了这种毒性升高，总共发生了150例患者（66％）。其中38％移至最低剂量30毫克/天，而28％移至适当的剂量减少直至15毫克/天。不久，这些数据证实了达可替尼在EGFR阳性人群中具有很高的活性，尽管受到相当可观的毒性影响，尽管显然不影响QoL，但对于长期治疗而言却是真正的致命弱点。

　　ARCHER 1050必须作为枢纽式头对头试验的参考，但显示出不同的局限性，因此不允许考虑将达克替尼作为EGFR阳性NSCLC患者的新一线治疗药物。首先，如上所述的毒性特征证实，泛阿TKIs如阿法替尼和达克替尼明显比吉非替尼有更高的毒性。第二，该试验未招募有脑转移瘤（BM）的患者，这是作者建议的，因为达克替尼具有未知的穿透血脑屏障（BBB）的能力。考虑到在EGFR阳性NSCLC中，有30％的患者在基线时出现BM，有50％是终生风险，因此该排除标准成为研究药物活性并将结果与进行的其他随机试验间接比较的真正限制在过去的几年中。第三，纳入的亚洲和非亚洲患者的活动方式不同。考虑到在两项高加索试验中均评估了吉非替尼和厄洛替尼的确诊活性，ARCHER 1050作者报告的结果并未解释仍未解决且未明确解释的这一问题。

　　第四，FLAURA试验的后续结果将人们的视野完全转移到EGFR阳性NSCLC的室内。的确，几个月后ARCHER 1050最终数据的呈现，也获得了第三期FLAURA研究的结果，在这种情况下明显提高了标准。确实，在FLAURA试验中，第三代EGFR TKIs奥西替尼在未接受EGFR阳性TKI的相同背景下的中位PFS为18.9，而第一代EGFR（厄洛替尼/吉非替尼）为10.2（HR 0.46，95％CI） ，0.37–0.57； P <0.001）。PFS的显着改善与响应时间更长且无安全隐患有关。在此基础上，奥美替尼的活性在患有BM且无基线的患者中均显着优越。

　　EGFR阳性NSCLC的FLAURA试验和ALK重新排列的NSCLC的ALEX试验必须作为精密医学时代的参考，显示出统计学和临床上的显着改善，而与毒性谱无关，并且具有非常重要的意义。 BM活性高，减轻了全脑姑息放疗的无舒适感。尽管证实了达莫替尼的PFS中位数比吉非替尼好，远高于所有预期，但由于与研究设计和活动/安全性相关的不同问题，达克替尼仍未发现有能力在EGFR阳性初治非小细胞肺癌患者的主要街道上活动，并保持弱化和令人信服的治疗方案。现在达克替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。