解码乐/劳拉替尼药代动力学

　　致癌基因驱动突变的间变性淋巴瘤激酶（ALK）的鉴定为肺癌的治疗开辟了新时代。非小细胞肺癌（NSCLC）。使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向ALK可以显着改善ALK患者的预后-重新排列的NSCLC。但是，由于获得性耐药，大多数患者在数年内通过ALK-TKI治疗复发。获得抗性的一种机制是ALK基因的第二个突变，而代表性的突变是关守残基中的L1996M。特别是，溶剂前沿的ALKG1202R突变是抵抗第一代和第二代ALK-TKI的常见原因。关于ALK-TKI的另一个主要问题是中枢神经系统的转移，通常在ALK-TKI治疗后复发的患者中观察到。

　　因此，已开发出下一代ALK抑制剂解码乐（劳拉替尼）以抑制耐药性ALK突变，包括ALKG1202R，并穿透血脑屏障。在I / II期试验中，在晚期ALK阳性NSCLC患者中证明了劳拉替尼的安全性和有效性，其中大多数患者具有中枢神经系统转移并且曾接受过ALK-TKI治疗。

　　劳拉替尼，由辉瑞公司开发的具有最佳脑渗透特异性抑制耐TKI-ALK突变体。靶向于ALK和ROS1的新型口服ATP竞争性大环TKI于2017年4月获得美国食品和药物管理局（FDA）的突破性疗法称号。根据在第18届世界肺癌大会（WCLC）上提交的数据）2017年10月，ALK的全身和颅内总缓解率（ORR）分别高达62.4％和54.9％以前曾接受过ALK抑制剂的阳性患者。因此，劳拉替尼因其对全身和颅内病变的抗肿瘤作用而备受关注。

　　劳拉替尼是一种小分子大环ALK-TKI，分子式为C21H19FN6O2，化学结构为（10R）–7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基15-氧代10,15,16,17-四氢-2H-8,4-（亚甲基）吡唑并[4,3-小时] [2,5,11]-苯并二氮杂氮杂环十四烷-3-腈。它是重组ALK和ROS1激酶的ATP竞争性抑制剂，可导致细胞质中ALK酪氨酸激酶失活。氯雷替尼的大周期是其与其他ALK抑制剂的主要结构差异。劳拉替尼是从克唑替尼开发的，它使用基于结构的药物设计方法来克服ALK突变体耐药性和高P-gp外排。在开发过程中，所述大环结构具有改善的代谢稳定性和低的倾向相关联，用于P-gp的流出比无环类似物。

　　在生化分析中，劳拉替尼对野生型ALK的平均Ki ＜0.07 nM。此外，劳拉替尼针对耐克唑替尼的突变体（如L1196M，G1269A，1151Tins和F1174L）的平均Ki值低至<0.1-0.9 nM。

　　在将劳拉替尼与克唑替尼，赛立替尼和阿来替尼进行细胞活力分析后，表明劳拉替尼是针对野生型ALK以及TKI抗性ALK突变体（包括G1202R）的最有效抑制剂，该突变体可赋予第一代和第二代耐药ALK抑制剂。此外，劳拉替尼，crizotinib，ceritinib和alectinib对G1202R突变BaF3细胞株增殖的平均抑制浓度50值分别为80、560、309和595 nM，这意味着只有劳拉替尼才能抑制ALK G1202R突变体。

　　劳拉替尼具有口服生物利用度，每天一次重复给药10-200 mg后，达到最大血浆浓度的时间为1-2小时。在10、50、75、100和200 mg的剂量下，劳拉替尼的消除半衰期为19.0至28.8小时。体外和体内代谢物测定结果表明，劳拉替尼可能改变通过CYP / CYP450（CYP）途径消除的其他并用药物的药代动力学。因此，在一项III期试验中，在首次使用劳拉替尼之前的12天之内不允许同时使用CYP3A抑制剂。微信扫描下方二维码了解更多：