达克替尼(多泽润)（一种不可逆的泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂（TKI））可导致75％的腹泻。达克替尼诱导的腹泻以前尚未进行过研究，其机理仍知之甚少。本研究的目的是开发一种在体外和体内达克替尼引起的腹泻模型，探讨潜在机制。用1-4μM达克替尼处理T84细胞，并使用跨上皮电阻（TEER）和XTT测定法测量耐药性和生存力。每天通过管饲法每天用7.5 mg / kg达克替尼治疗大鼠7或21天（n = 6 /组）。每天记录体重和腹泻发生率。剔除前2小时给大鼠注射FITC-右旋糖酐，测量其FITC-右旋糖酐的血清水平，并进行血清生化分析。在整个胃肠道进行了详细的组织病理学分析。使用RT-PCR分析ErbB1，ErbB2和ErbB4的胃肠道表达。使用多重分析法分析回肠和结肠中各种细胞因子的表达。
用达克替尼处理的T84细胞在TEER或细胞生存力上均未显示任何改变。用达克替尼治疗的大鼠出现了严重的腹泻，并且体重增加明显降低。此外，达克替尼治疗导致局部回肠严重的组织病理学损伤。这种损害与回肠中MCP1的水平升高同时发生，与其他所有区域相比，该区域的ErbB1优先表达。这项研究显示达克替尼可导致严重的回肠损伤，并伴有MCP1表达增加和大鼠肠胃通透性增加。组织学变化在回肠中最为明显，这也是ErbB1相对表达最高的区域。
达克替尼（PF-00299804）是一种口服给药的高选择性不可逆小分子泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前正在开发中，用于治疗复发或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。它通过共价结合到ErbB家族的三个激酶活性成员（ErbB1，ErbB2和ErbB4）的胞内三磷酸腺苷结构域起作用。这有效地抑制了受体的磷酸化，并因此抑制了下游信号传导。除了在癌细胞上表达外，ErbB家族还可以在健康的胃肠道上皮细胞的基底外侧膜上大量表达，并且对于通过包括维持黏膜完整性的基本功能至关重要。诱导粘液和前列腺素合成，促进肠上皮细胞迁移，防止肠上皮细胞凋亡，减少细菌易位，并在损伤后保留肠道屏障功能。
达克替尼目前正处于NSCLC的III期临床试验中，并已显示出显着的治疗效果，特别是对以前对常规单受体抑制剂无反应的肿瘤。此外，达克替尼已显示出对具有针对性获得性靶向疗法产生的突变的肿瘤有效。7然而，在所有试验中，最常见的不良事件是腹泻，多达78％的患者会出现某种程度的腹泻。严重腹泻通常会导致剂量减少和患者退出临床试验。具有特别重要的临床意义的是达莫替尼在数月内连续给药。因此，为了优化达科替尼治疗，必须充分控制或预防慢性腹泻，以最大程度地减少对患者生活质量的影响，提高安全性和完成治疗过程的能力。目前，达克替尼诱导的腹泻的治疗方法遵循常规化学疗法（每日洛哌丁胺），但是这种腹泻的机制可能有所不同。
最近的II期研究已经研究了抗生素和益生菌对达克替尼引起的腹泻的预防性治疗，但腹泻无变化。假设达莫替尼诱导的腹泻的发生与常规化学疗法引起的腹泻不同，并不是由直接的细胞毒性导致的，而是通过其他机制发生的。这样，传统的腹泻管理可以不被指定为最佳管理底层的变化。因此，本研究评估了体外模型中的直接细胞毒性，然后旨在建立达莫替尼诱导的腹泻的体内大鼠模型，以表征达科替尼通过胃肠道引起的变化。现在达克替尼仿制药的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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