劳拉替尼(Lorlatinib)能克服艾乐替尼耐药

　　引起G1202R / G1202del突变在间变性淋巴瘤激酶（耐药性ALK）表示极大在临床挑战。G1202处其他突变对临床中可用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的影响仍然未知。

　　案例介绍：一名50岁的中国男性非吸烟者患有肺腺癌，在接受胸腔放疗以及培美曲塞和顺铂辅助化疗后进展为脊柱转移。有针对性的下一代测序（NGS）在切除的左肺组织中鉴定了EML4-ALK基因融合。在随后的治疗中采用局部放疗，然后再用克唑替尼治疗，发现脊柱转移灶缩小，但无进展生存期（PFS）仅持续了2个月，并出现了脑转移瘤。此后，患者从Alectinib的PFS为8个月的治疗中受益。然后他进展为右肺和胸膜转移，对多西他赛加贝伐单抗对化疗没有反应。一致地确定了靶向测序血浆和胸腔积液（PE）中的EML4-ALK基因融合，以及新型ALKG1202K突变（c.3604_3605delGGinsAA）。鉴于缺乏针对这种新突变的确定或已知的药物治疗方法，我们实施了分子动力学（MD）模拟指导的药物敏感性预测，该结果表明劳拉替尼（Lorlatinib）仍然对G1202K突变体ALK有效。因此，Lorlatinib被用作四线治疗药物，从而产生了可观的疗效，同时改善了运动状态（PS）评分并减少了肺转移。还讨论了G1202K诱导的对不同ALK-TKI耐药的潜在机制。

　　我们的案例表明ALK-G1202K突变可能是对伊乐替尼耐药的基础新机制，并提供直接证据支持其对Lorlatinib的敏感性。我们的工作代表了将计算机模拟的预测整合到临床实践中的一个例子。

　　本研究的患者是一名50岁的中国男性非吸烟者，他于2017年9月在胸腔镜根治性切除左肺癌后被诊断为IIIA期（pT1N2M0）肺腺癌.EML4-ALK基因融合（ VAF：24.2％）以及CDKN2A p.V28E（VAF：8％）和TP53剪接（VAF：6％），于2017年10月使用手术组织标本通过下一代测序（NGS）检测到。在2017年10月至2018年1月的这段时间里，他接受了胸腔放疗（56 Gy / 28馏分）以及4个周期的培美曲塞加顺铂治疗。2018年7月，患者因腰部疼痛入院，然后通过磁共振成像（MRI）发现了腰部1-3椎骨的转移灶。进行局部放射治疗（对腰1–3椎骨40 Gy / 20分数），并且从2018年11月起患者开始口服克唑替尼，此后他的腰部疼痛得到缓解，肿瘤减轻了。两个月后，通过MRI发现了脑转移灶，而没有其他新的转移灶。此后，从2019年1月起，将Alectinib（每天两次，600 mg）作为二线治疗药物。

　　尽管在开始Alectinib治疗之前没有获得NGS的指导，但令人鼓舞的是，在2个月后观察到脑转移病灶几乎完全缓解。无进展生存期（PFS）持续了8个月。2019年9月，患者出现胸痛和咳嗽。在右肺的转移，胸膜用计算机断层扫描（CT），确认包括大规模右胸腔积液（PE）。该患者的表现状态（PS）得分为3，从2019年9月开始进行2个周期的多西他赛联合贝伐单抗以及间断性PE引流。2个月（2019年11月）后，他表现出疾病进展（PD），肺部病变。在2019年11月，我们在该患者的血浆（VAF：2.1％）和PE（VAF：23.4％）中检测到了获得性ALK-G1202K突变（c.3604_3605delGGinsAA），以及先前确定的EML4-ALK基因融合（VAF：血浆和PE为5.8％和22％），CDKN2A p.V28E（VAF：血浆和PE为3.9％和34％），TP53剪接和终止获得（VAF：血浆和PE的5.5％和48.7％）。

　　据我们所知，G1202K代表新的继发性ALK突变。尽管尚未在Alectinib PD的时间点立即进行鉴定，但根据先前有关G1202突变影响的报道，我们认为G1202K可能在Alectinib耐药中起重要作用。由于尚无可针对这种新突变并逆转G1202K诱导的耐药性的已建立或已知药物，因此我们设计了计算机模拟实验来预测ALK-G1202K对第一代，第二代和第三代ALK的影响-TKIs（Crizotinib，Alectinib和Lorlatinib），其结果表明劳拉替尼能够显示出对耐Alectinib的突变体ALK-G1202K的活性（见下文）。在此基础上，自2019年11月起，开始对同一患者进行劳拉替尼四线治疗的脱标签治疗（每天一次100mg）。令人鼓舞的是，观察到该患者的临床反应迅速而显着，事实证明他很快感觉到胸痛和咳嗽的症状有所改善，并且他的PS评分也提高到1。在接受劳拉替尼治疗4周后（2019年12月）。之后，该患者继续接受Lorlatinib治疗，PFS为4个月。

　　总的来说，我们的结果表明ALK-G1202K可以作为一种新型的获得性艾乐替尼耐药机制，但是，第三代ALK-TKI 劳拉替尼可以靶向该机制，这表明在临床上可能存在针对耐药性的解决方案。我们的工作还提供了有关G1202K诱导的耐药性的结构性见解。微信扫描下方二维码了解更多：