劳拉替尼(lorlatinib)有较高的颅内活性

　　在过去的十年中，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方式发生了转变。该疾病的分子特征已导致个性化医学的快速发展和针对患者的靶向疗法的迅速交付。间变性淋巴瘤激酶（ALK）的发现非小细胞肺癌患者中的这种基因已导致几种活性药物在实验台和床旁快速过渡，而其他几种药物目前正在临床试验中。在第一代ALK抑制剂克唑替尼之后，下一代ALK抑制剂已进入ALK的临床应用-重新排列的NSCLC。Ceritinib，alectinib和brigatinib均已被批准用于既往crizotinib失败的ALK阳性患者，以及基于良好疗效对未接受过治疗的患者进行一线治疗。

　　最近，有效的新一代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）已被批准为二线或三线治疗药物。这些进步带来了更好的患者预后，但同时也引起了一些有关ALK阳性NSCLC患者最佳治疗的关键问题。除了临床上对这些患者的常规管理外，对ALK抑制剂疗法产生抗药性的最终获得对正在进行的研究工作提出了挑战。

　　Lorlatinib是第三代ALK抑制剂，是专门针对靶向突变而设计的，这些突变可驱动对其他ALK抑制剂的耐药性并穿透BBB。这种ALK和ROS1的大环TKI有效地穿透了BBB，并保留了针对大多数已知的克唑替尼和下一代TKI治疗期间产生的ALK抗性突变的效力，包括G1202R溶剂前沿突变。在I / II期研究的第一阶段，lorlatinib表现出很高的疗效，其中46％的ALK阳性NSCLC患者达到了客观和持久的反应（中位DoR为12.4个月），其中许多人曾接受过几种先前的治疗方法并参与了CNS。对先前接受过第二代TKI的患者以及仅接触过克唑替尼的患者进行了反应评估。此外，对配对的CSF和血浆样品的分析显示，药物高度渗透到CSF中。配对血液和CSF的药代动力学分析证明了这一点，该结果表明，劳拉替尼的CSF：血浆平均浓度比为0.75（75％），高于克唑替尼报道的0.03。

　　根据第一阶段和第二阶段的初步数据，劳拉替尼于2018年11月2日获得FDA的加速批准，用于在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗后治疗ALK重排的晚期NSCLC的患者。在最近的一项全球II期临床试验中，劳拉替尼在已接受克唑替尼或其他ALK抑制剂治疗或未接受过治疗的晚期ALK重排NSCLC患者中显示出较高的颅内活性。该研究招募了276名组织学或细胞学检查为ALK的患者重排或ROS1阳性的晚期NSCLC伴或不伴CNS疾病，并根据既往治疗和ALK / ROS1阳性将其分为六个实验组（EXP1-6）。

　　主要终点是反应-总体和颅内反应。在未经治疗的患者中（EXP1），在30名患者中有27名达到了客观缓解。该队列中的3名患者在每次独立的中央评价中均具有可测量的基线CNS病变，并且在2名患者中观察到了颅内肿瘤缓解（66.7％，95％CI 9.4％ –99.2％）。在克唑替尼治疗的患者中，ORR为69％，在非克唑替尼ALK抑制剂治疗的患者中为33％，在用两种或三种以前的ALK抑制剂治疗的患者中为39％。因此，劳拉替尼代表了一种高度预处理的ALK的有效治疗策略-重新安排的NSCLC患者，并在前线环境中抱有希望。劳拉替尼作为有效的ALK抑制剂的未来作用是有希望的。劳拉替尼在治疗先前已治疗或难治的ALK阳性疾病方面有明确的位置。首次提出的研究未回答劳拉替尼作为一线治疗的作用。目前正在进行III期CROWN试验，将劳拉替尼与克唑替尼作为一线治疗药物进行比较（NCT03052608），我们迫切希望获得结果。微信扫描下方二维码了解更多：