卡博替尼(cabozantinib)对CD74-ROS1融合患者的有效治疗

　　卡博替尼（cabozantinib）已被证明在许多固体恶性肿瘤中具有有效的抗ROS1活性，尤其是针对克唑替尼治疗后具有溶剂前耐药性突变的恶性肿瘤。关于常见的CD74-ROS1融合后，卡博替尼的疗效仅在体外得到证实。因此，在本研究中，我们评估卡博替尼在患有CD74-ROS1融合的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。一名40岁女性患者，有1个月的咳嗽，白痰和胸痛史。胸部CT扫描显示右肺中叶巩固，同时在两个肺中扩散出多个腔病变。右肺中叶病变的活检标本的组织病理学分析提示为肺腺癌。经过两行化学疗法和EGFR-TKI治疗后，CD74-ROS1检测到重排，并对患者进行卡博替尼治疗1.5年。由于卡博替尼耐药性的发展，克唑替尼疗法得到了应用，并一直显示出临床效果。在一起，我们报告了卡博替尼治疗CD74-ROS1阳性晚期NSCLC患者的第一例病例。在获得卡博替尼耐药后，克唑替尼仍然是一种有效的治疗选择。

　　一名40岁无吸烟史的中国女性到医院就诊，出现咳嗽，白色泡沫状痰和右胸痛的症状，持续了一个多月。胸部CT扫描显示右肺上叶异质性巩固。对该病灶的经皮经胸针穿刺活检标本进行病理检查表明为肺腺癌。在两个肺中都存在多腔病变，而通过影像学检查未观察到其他转移。由于ARMS-PCR分析表明不存在EGFR突变或ALK在患者血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中进行融合后，我们根据NCCN指南对该患者进行了两行化疗，然后再进行吉非替尼治疗。具体而言，给予吉西他滨加顺铂的6个治疗周期作为一线化疗。在最初的四个周期内，病变保持不变。但是，在第6个周期中它们被放大了。因此，将多西他赛列为二线治疗药物，但在多西他赛治疗4个疗程后病灶持续增加。考虑到由于肿瘤内异质性导致血浆ctDNA中ARMS-PCR检测的假阴性率，我们根据患者的意愿改变了吉非替尼的治疗策略，但肿瘤仍在增加。为了确定进一步的治疗选择，对右肺的活检样本和血浆ctDNA均使用了与癌症相关的基因组进行了靶向的下一代测序（NGS）。有趣的是，在组织标本中鉴定出CD74-ROS1融合蛋白和MTOR中的L1433F错义突变。在血浆ctDNA中未检测到突变。克唑替尼太贵了，患者负担不起，卡博替尼每天口服。病变在最初的6个月内消退，并保持稳定，直到20个月后进展。

　　揭示潜在抗性机制，在右肺一个新的经皮肺针穿刺活检进行，显示出更存在CD74-ROS1融合（AF，13.5％），并在L1433F错义突变MTOR（ AF，占26.5％），以及TP53中新获得的G245S错义突变（AF，占19％）。另外，卡博替尼的另一个靶标VEGFR-2的表达水平的变化被认为可导致耐药性。为了测试这种可能性，我们在获得耐药性之前和之后进行了组织活检中VEGFR-2的免疫组织化学分析。但两组之间没有显着差异（p> 0.05）。之后，每天两次口服克唑替尼。观察到两个肺部病变迅速减少，患者立即缓解了临床症状。直到现在，病变仍持续减少了6个月。

　　在本研究中，患者最初不同意接受基因组测序检测，并接受了6个周期的一线化疗。由于病变扩大，她接受了EGFR和ALK的基因组测序检测，但血浆ctDNA中未发现突变。她接下来接受了吉非替尼治疗，但不幸的是没有显示出疗效。因此，在癌症组织和血清样品中均进行了基于NGS的癌症基因专门小组测试，涵盖总共422个常见突变热点，结果显示CD74-ROS1在第34外显子融合（丰度15.5％）。然后进行卡博替尼治疗，并在1.5年内产生了令人难以置信的效果。当卡博替尼产生耐药性时，又进行了422个基因的癌症检测，发现第34外显子有CD74-ROS1融合突变（丰度为13.5％），第29外显子有mTORL1433F错义突变（丰度为26.5％），并且肿瘤组织中第7外显子的TP53G245S错义突变（丰度为19％），而ctDNA却没有这些改变。据我们所知，这是第一个报告病例，描述卡博替尼可能是患有CD74-ROS1的NSCLC患者的新疗法融合。在我们的案例中，卡博替尼治疗的显着PFS为1.5年。另外，克唑替尼在患者获得卡博替尼耐药后仍然有效。在这种情况下，卡博替尼耐药的潜在解释包括：（1）卡博替尼是一种泛靶标药物，可能无法有效治疗某一特定点；（2）mTOR丰度增加和新获得的TP53突变可能与卡博替尼耐药性的提高有关。早期的研究表明，伴随CD74组的ROS1融合突变更可能发生伴随突变，其中mTOR（23％）和TP53（25％）突变是最常见的突变。尽管卡博替尼的耐药性不能最终与mTOR和/或TP53突变相关，但已有临床报道mTOR活化和TP53的遗传改变与治疗耐药性相关。进一步的研究是必要的，以评估的丰度增加是否mTOR的突变和新获取的TP53突变有助于采集耐卡博替。

　　总之，我们报告了卡博替尼（cabozantinib）治疗可显着抑制具有CD74-ROS1融合的NSCLC患者的肿瘤生长并缓解其呼吸症状的第一批临床证据。卡博替尼耐药性获得后也可给予克唑替尼治疗。对于这种患者，这种治疗方法可以作为潜在的新颖治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：