劳拉替尼(Lorbrena)的安全性和耐药性

　　劳拉替尼（Lorbrena）在晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者中的疗效已得到研究。Shaw等人报道了开放标签，单臂，首次在人体中进行的I期试验的结果。33例晚期ALK阳性或ROS1患者阳性的NSCLC口服洛洛替尼的剂量范围为每天一次10至200 mg或每天两次35至100 mg。常见的不良事件（AEs）包括高胆固醇血症（54例患者中的39 [72％]），高甘油三酯血症（54例患者中的21 [39％]），外周水肿（54例患者中21 [39％]）和周围神经病变（ 54例患者中有21例[39％]。在200 mg时发生一种剂量限制性毒性，即2级CNS效应（说话，语气和单词查找困难），并且未确定最大耐受剂量。每天一次的100 mg剂量耐受性良好，所有患者均无需降低剂量。

　　此外，药代动力学数据表明，该剂量是超过有效浓度150 ng / mL的最低剂量。因此，在随后的II期研究中，建议每天一次服用100毫克作为推荐剂量。在ALK阳性患者中，谁实现的目标响应的比例为19（46％; 95％CI 31-63）的41ALK阳性患者和11（42％; 95％CI 23-63）26例谁以前曾接受过两种或两种以上的ALK抑制剂。在12例ROS1阳性患者中，有6例（50％； 95％CI 21–79）达到了客观反应。在具有可测量的CNS靶病变的24例患者中，有11例（46％； 95％CI 26-67）具有颅内客观反应。

　　在2017年10月的第18届WCLC上，根据先前的治疗方法，在六个扩展队列中报道了劳拉替尼的II期临床试验（NCT01970865）的结果。共有275名ALK或ROS1阳性患者接受劳拉替尼，其II期推荐剂量为100 mg，每天一次。在包括197位先前曾接受ALK抑制剂的患者的四个队列中，ORR为62.4％（从33％到74％），颅内ORR为54.9％（从39％到75％）。此外，接受劳拉替尼作为一线治疗的患者中有90％（27/30）的患者具有确定的ORR。劳拉替尼随后获得晚期ALK患者的突破性治疗称号先前用一种或多种ALK抑制剂治疗过的阳性NSCLC，以及用于一线治疗ALK阳性NSCLC的药物。

　　在I期研究中，每天接受200 mg劳拉替尼治疗的人群仅发生一种剂量限制性毒性，并且最大耐受剂量为没有定义的。在54例组合的队列中，常见的AE是高胆固醇血症（72％），高甘油三酯血症（39％），周围神经病变（39％），和外周水肿（39％）。这些不良事件与其他ALK抑制剂报道的不良事件不同，肝毒性（天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高）和胃肠道疾病（例如恶心，腹泻或呕吐）主要与其他ALK抑制剂有关。在17名患者每天一次接受100毫克劳拉替尼的二期队列中，没有患者需要的剂量减少或由于治疗相关的AE的永久中止治疗。该队列中暂时停止治疗的常见原因是高胆固醇血症（12％）和脂肪酶升高（12％）。劳拉替尼的临床研究中没有报道间质性肺疾病或肺炎的病例。

　　在对第一代和第二代ALK-TKI耐药的患者中，劳拉替尼（Lorbrena）已显示出巨大的疗效。但是，与其他ALK-TKI一样，可以预期获得对劳拉替尼的耐药性。Shaw等人通过对耐劳拉替尼的患者的DNA进行测序并检测到双重突变（ALKC1156Y / L1198F），意外地恢复了对克唑替尼的敏感性，从而证明了对劳拉替尼耐药的新机制。尽管患者先前曾使用克唑替尼和赛立替尼疗法复发，但患者随后再次对克唑替尼有反应。此外，MET途径的激活可能与对劳拉替尼的耐药性（如艾替替尼）的获得有关，并且有可能使用克唑替尼来克服这种耐药性机制。这些发现与吉非替尼（第一代EGFR-TKI）可以通过EGFR基因的C797S突变克服奥美替尼（第三代EGFR-TKI）的耐药性相一致。

　　最近，通过体外筛选加速诱变和对来自患者的20份对劳拉替尼具有抗药性的活检标本进行测序，已经描述了洛拉替尼抗药性的机制。有趣的是，ALK主导的劳拉替尼耐药机制主要是由多种不同的化合物ALK突变引起的。换句话说，劳拉替尼会向单个ALK基因发出抗劳拉替尼耐药性化合物ALK突变的信息，这就是所谓的双突变。例如，携带ALKC1156Y的患者通过获得ALKC1156Y / L1198F成为劳拉替尼耐药的。微信扫描下方二维码了解更多：