劳拉替尼(Lorlatinib)是更优选择吗

　　劳拉替尼（Lorlatinib）在靶向中枢神经系统转移方面显示出对获得性ALK突变和高脑通透性的有效活性。根据I / II期试验数据，劳拉替尼可能代表ALK-TKI耐药突变型NSCLC以及ALK-TKI治疗后进行性CNS转移的有效治疗策略。目前正在进行一项III期临床试验（NCT03052608），用于比较劳拉替尼和crizotinib作为晚期ALK阳性NSCLC患者一线治疗的疗效。与艾乐替尼和塞立替尼一样，劳拉替尼在治疗ALK阳性NSCLC方面显示出优于克唑替尼的疗效。

　　最近，第三代EGFR-TKI奥西替尼在治疗EGFR突变型NSCLC中显示出优于标准EGFR-TKI治疗（吉非替尼）的疗效。2018年4月，FDA批准奥西替尼作为EGFR突变NSCLC的一线治疗药物。像osimertinib一样，劳拉替尼可能成为ALK阳性NSCLC的护理标准一线治疗。那么，我们可以说劳拉替尼是延长PFS和OS的一线治疗的最佳选择吗？

　　在这一点上，使用劳拉替尼的最佳治疗策略仍不清楚。如果劳拉替尼的一线使用（其对PFS的影响尚不清楚），如果劳拉替尼耐药性是由含L1198F的双重突变介导的，从而对克唑替尼具有敏感性，则可以随后进行克唑替尼治疗。那么，对连续使用alectinib或ceritinib，随后劳拉替尼？尽管在劳拉替尼治疗后alectinib或ceritinib治疗的意义尚不清楚，但临床前研究表明，ceritinib和alectinib也对劳拉替尼耐药突变具有耐药性。考虑到大多数ALK使用劳拉替尼可以克服艾来替尼和塞立替尼的继发性突变，与使用劳拉替尼作为一线治疗相比，alectinib或ceritinib后序贯治疗劳拉替尼可能会延长PFS和OS。III期CROWN研究（NCT03052608）的结果以及对先后使用劳拉替尼和alectinib或ceritinib的回顾性研究可能证明该策略的价值。Brigatinib也加入了这种复杂的序贯疗法，在ALK重排患者中导致OS的中位值为5年，这在晚期NSCLC的治疗中具有里程碑意义。

　　最近对alectinib进行的荟萃分析表明，未使用ALK抑制剂的患者比经crizotinib治疗的患者的ORR更高（87％； 95％CI 81％–92％比52％； 95％CI 46％–58％） 。此外，最近的III期ALUR研究（NCT02604342；alectinib与克唑替尼治疗的患者的化疗）报道，使用alectinib的PFS中位值分别为9.6个月（95％CI 6.9-12.2）和1.4个月（95％CI 1.3-1.6）。在J-ALEX试验中，未接受ALEK抑制剂作为第二线治疗的ALK初治患者的中位PFS为20.3个月（95％CI 20.3 –不可估计），而接受克唑替尼治疗的患者的中位PFS为8.2个月（ 95％CI 6.4–15.7）。因此，当在克唑替尼后给药时，艾乐替尼的疗效似乎下降。

　　相反，在同一项研究中，alectinib在化疗前和未接受化疗的患者中显示出大致相同的疗效。日本的AF-001JP试验还证明了alectinib在未经化疗的ALK抑制剂初治患者中的显着疗效，ORR为93.5％（95％CI 82-99），中位PFS在随访3年后仍未达到-向上。两者合计，化疗后alectinib可能延长PFS和OS为比第一线使用alectinib的更大的程度。这些与艾乐替尼相关的发现也可能适用于劳拉替尼，从而突出了在将来的研究中研究劳拉替尼的治疗顺序的重要性。

　　近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）提出了一种治疗NSCLC的新方法。目前，正在进行一些使用ALK-TKI的ICI的临床试验。在最近的一项针对nivolumab联合克唑替尼用于NSCLC一线治疗的I / II期研究中（CheckMate 370），并未达到安全性和耐受性的主要终点。因此，需要其他正在进行的临床研究的结果来评估ALK抑制剂与ICI的联合使用。

　　另一种可能的治疗策略是将ALK抑制剂与其他绕过诸如EGFR，MET或KIT的信号传导途径的抑制剂结合使用，这代表了ALK非主要的耐药机制。在20例对劳拉替尼耐药的活组织检查中，有12例（60％）未显示ALK突变，可能具有ALK应答机制。

　　最近，特定的ALK融合变异体被证明与临床结果有关。特别是EML4-ALK变体3与ALK抗性突变，特别是G1202R的发生显着相关。有趣的是，对29名接受劳拉替尼的患者进行的一项探索性分析表明，携带变异3的患者的PFS中位数明显高于携带变异1的患者（11.0 vs 3.3个月；P= 0.011）。因此，这种特定的ALK融合变体可以代表潜在的生物标志物对劳拉替尼的反应。微信扫描下方二维码了解更多：