爱博新/帕博西尼的功效和安全性

　　这项研究的目的是审查帕博西尼（一种一流的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂）用于治疗晚期乳腺癌（ABC）的药理学，功效和安全性。描述了与帕博西尼相关的药代动力学和药物相互作用。审查了最近的临床试验数据，包括患者报告的结果和亚组分析。结果：对于激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性ABC或转移性乳腺癌，帕博西利（爱博新）与芳香酶抑制剂联合作为初始内分泌治疗（ET）或与氟维司群一起用于ET后疾病进展的患者。

　　帕博西尼抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6，导致视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化受阻，从而阻碍了参与S期进入的转录因子的激活，从而阻止了G1期的细胞周期进程。在三个随机试验（PALOMA-1，-2和-3）中确定了帕博西尼联合ET的疗效和安全性。所有的研究遇到的显著延长研究者评估的无进展生存期的主要终点与仅ET。在三项PALOMA研究的亚组分析中，发现相似。与在PALOMA-2和-3中单独使用ET相比，帕博西尼加ET还能保持与健康有关的生活质量（QoL）。帕博西尼的长期安全性已建立至3年。中性粒细胞减少症是与帕博西尼相关的最常见的任何级别，3级或更高级别的不良事件，与药物的作用机制一致，可以通过中断剂量，减少剂量或延迟开始治疗周期有效地加以控制。

　　结论：帕博西尼联合ET可改善ABC患者（包括多个患者亚组）的无进展生存期和QoL。

　　帕博西尼是CDK 4和CDK 6的高度选择性抑制剂，已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可与内分泌疗法联合治疗HR + / HER2-ABC。这两个丝氨酸/苏氨酸家族激酶是许多有丝分裂级联反应下游的细胞周期蛋白D–CDK 4 / 6–INK4–视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）信号通路的一部分。当该信号传导途径是通过各种遗传或分子的扰动，包括受影响的但不限于细胞周期蛋白d过度表达，CCND1扩增的pRb的功能的丧失，或肿瘤抑制p16基因（CDKN2A损失），CDK 4 / 6激活与恶性乳腺癌细胞的细胞失调有关。帕博西尼的CDK 4/6抑制活性导致Rb +细胞中丝氨酸残基780和795的pRb磷酸化降低。在体外，pRb磷酸化的抑制作用在暴露后4 h开始，在16 h达到最大，在去除帕博西尼后可以逆转。pRb的低磷酸化阻碍了S期进入所必需的转录因子的激活，从而阻止了G1期的细胞周期进程，并阻止了细胞复制所需的DNA合成以及恶性细胞的无限制增殖。

　　迄今为止，已证明具有腔特征的ER +或HER2扩增的人乳腺癌细胞对帕博西尼的CDK 4/6抑制作用最敏感。在帕博西尼与抗雌激素治疗的氟维司群联用的机制研究中，该药也可以诱导衰老，衰老作用逐渐加重，并且在联合治疗撤回后5天，细胞增殖仍被阻止，仅部分恢复。相反，在单独用帕博西尼或帕博西尼加氟维司群治疗后，人骨髓单核细胞在药理学上变得静止（即短暂停滞）而不是衰老，而同一疗法的效果却大不相同。由于与乳腺癌细胞相比，对骨髓细胞的治疗效果不同，因此存在逆转与帕博西尼接触引起的血液学毒性的潜力。此外，这种治疗效果将帕博西利布联合内分泌治疗的细胞抑制作用与化学治疗剂对骨髓祖细胞导致细胞凋亡的通常细胞毒性作用区分开。

　　帕博西尼在口服Rb阳性实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者口服后1小时内可快速吸收并在血浆中检测到，并在肝脏中代谢。在包括ABC在内的实体瘤患者和健康患者中，达到峰值浓度的时间为6到12 h。在125 mg剂量后，帕博西尼的平均绝对生物利用度为46％，并且药代动力学是线性的，暴露量随剂量成比例增加。每天重复一次每天一次的帕博西尼给药后，在8天内达到了稳定状态，中位累积比达到2.4（范围1.5-4.2）。在ABC患者中，平均消除半衰期为29±5小时，几何平均表观口腔清除率为63.1升/小时（系数变化为29％）。

　　最近使用PALOMA-2的数据进行了暴露-反应分析，以评估帕博西尼暴露变化（由于剂量调整）对HR + / HER2-ABC患者无进展生存期（PFS）的影响。22名患者在帕博西尼（125毫克，每天一次/3周/ 1周停药的时间表）加来曲唑（2.5毫克，每天一次连续地）队列分为基于它们帕博西尼曝光4个位数（Q1，Q2，Q3和Q4） 。每个分位数的PFS中位数相近（Q1，Q2，Q3和Q4分别为24.9、27.7、25.7和24.0个月），大大高于仅来曲唑组（14.5个月），表明PFS持续时间为与帕博西尼暴露无关。结果表明，不同暴露于帕博西尼的患者获益相似，并且PALOMA-2中实施的剂量减少算法可有效管理帕博西尼毒性，而不会显着影响疗效。微信扫描下方二维码了解更多：