乐伐替尼/仑伐替尼的平均治疗时间

　　背景：　　

　　乐伐替尼已被证明对进展性、放射性碘(RAI-)难治性甲状腺癌(TC)有效。由于耐受性降低和不良反应，通常进行剂量减少。这项回顾性多中心研究分析了接受乐伐替尼治疗的奥地利患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和耐受性。　　

　　方法：　　

　　我们分析了43例患者的临床资料(男性25例，女性18例)，中位年龄70岁(39-91岁)，放射难治性TC转移到淋巴结(74%)，肺(86%)，骨(35%)，肝(16%)和脑(12%)。乐伐替尼的平均治疗时间为26.6±15.4个月，39例患者(91%)需要减少剂量。　　

　　结果：　　

　　24个月后的PFS为71%(95%CI:56-87)，总生存率(OS)为74%(95%CI:60-88)。每日维持剂量≤10mg(63%)的患者(95%CI:39-86)与每日乐伐替尼≥14mg(82%)的患者(95%CI:66-98)的患者(OS)显著缩短(p=0.048)。39例患者(91%)出现剂量减少。≥3级毒性(高血压、腹泻、体重减轻和掌跖红肿感觉障碍综合征)最常见，导致7例(16%)患者停用乐伐替尼。　　

　　结论：　　

　　乐伐替尼在转移性雷难治性TC患者中表现出持续的临床疗效，即使多年来维持剂量减少。效果与注册试验相当，尽管患者有更高的中位年龄和更常见的剂量减少。　　

　　转移性DTC的临床病程显示了临床相关的变异性，范围从多年病情稳定的患者到病情快速进展的患者，以及在诊断为分化程度最低的后几个月的OS率。因此，真实世界的数据对于放射难治性TC特别重要，因为它们提供了治疗效果和耐受性的证据。在临床常规治疗中适当使用一种抗癌药物用于转移性耐药TC，应与三期注册试验中检测的患者群体密切相关。在我们的回顾性研究中，与选定的研究相比，放射难治性TC患者表现出较高的肺转移率(86%vs87%)和骨转移率(35%vs40%)。　　

　　在进展性放射难治性DTC患者组中，乐伐替尼显著延长PFS至中位18.3个月，而安慰剂组的PFS中位3.6个月。在我们的分析中，PFS的中位数尚未达到。我们的患者中有71%(95%可信区间:56-87)在24个月后出现无进展生存期(PFS)，24个月后的OS达到74%(95%可信区间:60-88)。值得注意的是，我们的研究结果依赖于一个更长的观察期，乐伐替尼治疗的中位持续时间为27.6个月，而注册试验的中位持续时间为13.8个月。　　

　　在我们的研究中，患者接受治疗的时间几乎是欧洲和日本其他现实研究的4倍。　　

　　在我们的患者群体中，尽管老年患者患有广泛的转移性疾病，包括肝和脑转移，但总生存率显著较高。因此，中位总生存期为12个月的脑转移患者表现出更糟糕的结果，而中位总生存期为32个月的肝转移患者则没有出现这种情况。　　

　　在数据截止时，10名患者(23%)死于进展性疾病，7名患者(16%)停止使用乐伐替尼，其余26名患者(61%)仍在使用乐伐替尼治疗。　　

　　碘缺乏症在奥地利萨尔茨堡的高山地区非常普遍，但在使用[29]碘片后其发病率有所下降。碘缺乏与FTC的比例增加有关，这可能解释了在我们的研究中FTC患者的优势(61%)，而选择患者为38.7%。然而，与选择的数据一致，我们发现肿瘤组织学对生存没有影响。　　

　　在我们的研究中，每位患者都表现出任何级别的任何形式的不良事件，其中高血压最常见(71%，8名患者为1级，11名患者分别为2级和3级)。当考虑到3级或4级毒性时，只有高血压是常见的，但比选定研究的发生率低(26%对41.8%)。　　

　　值得注意的是，后者的亚分析显示，在存在毒性增加的中位年龄为71岁的老年受试者中，其疗效相当。在存在较低级别毒性的情况下发生的一系列高频率不良事件可能与在我们的老年患者中发现乐伐替尼维持剂量在整个观察期间减少有关。任何抗癌药耐受性的降低，在随访时间紧凑的临床试验中可能会导致更早的剂量减少。　　

　　体重减轻(70%)在我们的研究人群中也更常见，这可能是由于中位观察期较长，报告发生率为46.4%。有趣的是，体重减轻并不总是与食欲下降有关，仅23%的患者(而在SELECT研究中为50.2%)注意到这一点。体重减轻的原因是多方面的，可能与因口干或食物摄入疼痛引起的摄入量减少、临床相关的蛋白尿和/或因肿瘤恶病质引起的分解代谢状态有关。　　

　　有趣的是，最近，相当一部分接受乐伐替尼治疗的ray难治性患者出现了的症状性胆道疾病。这些情况也可能有助于显著的体重减轻。然而，在我们的患者队列中，没有患者出现有症状的胆道疾病。　　

　　在我们的研究中，7名患者(16%vs.14.2%)因任何级别的持续不良事件而停止治疗。在我们的研究中，91%的患者出现了任何形式的剂量减少，这比选定研究中的67.8%更为常见。乐伐替尼的平均维持剂量为每天14毫克，而在选择性研究中为17毫克。剂量减少主要是要求在治疗的第一年，结果是一致的原始和更新的分析选择病人，患者的百分比等级≥3乐伐替尼-related不良事件增加了不到5%经过3年的随访。在最新的分析中没有新的治疗相关死亡报告。选择和我们的数据表明乐伐替尼可能是有效的进展性放射难治性TC患者，低于放射难治性DTC推荐使用的标准剂量。　　

　　值得注意的是，乐伐替尼也已被批准用于晚期肝细胞癌的一线治疗。有趣的是，乐伐替尼在HCC患者中的最大耐受剂量(MTD)明显低于体重≥60kg的放射难治性TC患者(每日剂量为12mg/天，体重<60kg)或8mg/天。大多数接受乐伐替尼治疗的HCC患者由于治疗相关的不良事件需要减少剂量或停药。动物研究表明，乐伐替尼主要在肝脏代谢，随后通过尿液和粪便排出。　　

　　尿液和粪便中未代谢的乐伐替尼仅占给药剂量的2.54%，提示肝脏代谢在清除乐伐替尼中起关键作用。事实上，由于肝功能受损，HCC患者多次给予乐伐替尼12mg/d后血浆浓度与实体瘤患者多次给予乐伐替尼25mg/d治疗后血浆浓度相似，导致其曲线下面积相似。在HCC患者中，乐伐替尼的AUC是减少剂量和发生不良事件的可靠预后因素。然而，据我们所知，尚无关于乐伐替尼在TC患者中的药代动力学数据，只有关于实体瘤的数据。　　

　　一项正在进行的关于乐伐替尼(仑伐替尼)的2期临床试验的比较研究显示，乐伐替尼(E7080)的起始剂量为每日18mg和每日24mg，用于放疗难治性DTC患者，其疗效和安全性与剂量相关。　

　　除了标准的成像程序外，还使用实验室测量TG水平来评估疾病的生化进展。我们发现TG水平在一个月内显著下降了75%，这不仅与SELECT试验一致，也与其他试验一致，其范围在82-86%。　　

　　乐伐替尼维持剂量较低(≤10mg/d)的患者也可以减少。在对SELECT的探索性生物标志物分析中，TG水平的变化幅度似乎与客观反应相关。在我们的研究中，在稳定疾病(SD)或进展疾病(PD)患者中也观察到TG水平下降，强调了验证其他生物标志物或影像学技术对评估治疗反应的重要性。这种现象不一定反映了肿瘤的形态学进展，可能与剂量减少或中断有关。详情请扫码咨询：