背景：神经胶质瘤细胞利用RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的过度激活来促进其生长和逃避细胞凋亡。肿瘤细胞中的MEK激活可以增加ICP34.5缺失的1型单纯疱疹病毒(HSV-1)的复制，但矛盾的是，它在肿瘤相关巨噬细胞中的激活促进了可以抑制病毒复制和传播的促炎信号传导。在这里，我们研究了阻断MEK信号与溶瘤HSV-1(oHSV)结合对脑肿瘤的影响。
方法：感染的胶质瘤细胞与小胶质细胞或巨噬细胞共培养，用或不用曲美替尼trametinib处理，用于测试曲美替尼trametinib对巨噬细胞/小胶质细胞的作用。酶联免疫吸附试验、蛋白质印迹和流式细胞术用于评估联合治疗的效果。小鼠血浆和脑组织的药代动力学(PK)分析用于评估曲美替尼trametinib递送至CNS。使用颅内人类和小鼠脑胶质瘤免疫缺陷和免疫能力强的小鼠来评估抗肿瘤功效。
结果：溶瘤HSV治疗挽救了曲美替尼trametinib介导的神经胶质瘤中丝裂原活化蛋白激酶信号通路的反馈再激活。在体内，PK分析显示曲美替尼trametinib在oHSV治疗后增强了血脑屏障渗透。曲美替尼trametinib（一种MEK激酶抑制剂）治疗导致小胶质细胞和巨噬细胞衍生的肿瘤坏死因子α(TNFα)分泌显着减少，以响应oHSV治疗，并增加了荷胶质瘤小鼠的存活率。尽管在体内观察到TNFα的产生减少，但联合治疗激活了CD8+T细胞介导的免疫，并增加了具有胶质瘤免疫能力的小鼠模型的存活率。
结论：本研究为联合oHSV与曲美替尼trametinib治疗脑肿瘤提供了理论依据。详情请扫码咨询：
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