Alpelisib联合依维莫司everolimus±依西美坦治疗实体瘤

　　背景和目的：联合mTORC1抑制与依维莫司everolimus和磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基p110α阻断与alpelisib(ALP)已在临床前模型中显示出协同作用，并支持在临床环境中测试ALP和依维莫司everolimus的组合。主要目标是确定ALP与依维莫司everolimus以及与依维莫司everolimus和依西美坦(EXE)组合的最大耐受剂量(MTD)/扩展推荐剂量(RDE)，随后评估ALP对依维莫司everolimus的药代动力学并确定药物-药物相互作用的大小。　　

　　患者和方法：在晚期实体瘤患者和激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌(ABC)的绝经后妇女中进行剂量递增阶段。在胰腺神经内分泌肿瘤和肾细胞癌(RCC)患者（均为雷帕霉素抑制剂[mTORi]初治的机制靶点）、经mTORi预处理的实体瘤患者和HR+、HER2-绝经后妇女进行剂量扩展阶段美国广播公司。　　

　　结果：在双药升级阶段，10名患者中有5名（50%）报告了剂量限制性毒性（DLT）：在300mg剂量组中，一名患者出现2级高血糖，一名患者出现3级腹泻，一名患者250mg剂量组有2级高血糖，1名患者出现4级低钙血症，200mg剂量组有1名患者出现3级腹泻和3级口腔炎。ALP250mg+依维莫司everolimus2.5mg的组合被宣布为晚期实体瘤受试者的MTD/RDE。在三联升级阶段，一名接受ALP200mg+依维莫司everolimus2.5mg+EXE25mg的患者的DLT为Gr3急性肾损伤。这种剂量组合被宣布为晚期HR阳性HER2阴性BC受试者的MTD和RDE。发生在所有阶段的常见不良事件（≥30%的患者）是高血糖、口腔炎、腹泻、恶心、虚弱、食欲下降和疲劳。RCC队列的16周无进展生存率为52.4%（90%置信区间[CI]：32.8,71.4），之前的pNET队列为35.3%（90%CI：16.6,58.0）和30.0%（90%CI：8.7,60.7)在先前的mTORi队列中。在存在ALP的情况下，2.5mg依维莫司everolimus的药代动力学基本没有变化，与剂量（250mg或300mg）无关。在ALP和依维莫司everolimus之间没有观察到临床相关的药物-药物相互作用。在存在ALP的情况下，5mg依维莫司everolimus基本没有变化，与剂量（250mg或300mg）无关。在ALP和依维莫司everolimus之间没有观察到临床相关的药物-药物相互作用。在存在ALP的情况下，5mg依维莫司everolimus基本没有变化，与剂量（250mg或300mg）无关。在ALP和依维莫司everolimus之间没有观察到临床相关的药物-药物相互作用。　　

　　结论：ALP与依维莫司everolimus和EXE的整体安全性是可控和可逆的；与个人安全概况相比，没有发现意外的安全信号。ALP、依维莫司everolimus和EXE的药代动力学在相互组合时基本不变。详情请扫码咨询：