背景:mTOR抑制剂依维莫司Everolimus在乳腺癌中的临床疗效有限,并且经常导致包括高血糖在内的副作用。AMPK抑制剂和抗糖尿病药物二甲双胍可以抵消依维莫司Everolimus引起的高血糖,并增强抗癌功效。我们研究了依维莫司Everolimus、二甲双胍及其组合在乳腺癌细胞系中的葡萄糖依赖性生长抑制特性。
方法:乳腺癌细胞系MCF-7、MDA-MB-231和T47D在含有11mM或2.75mM葡萄糖和21%或1%氧气的培养基中培养。对依维莫司Everolimus和二甲双胍处理的细胞进行细胞毒性和克隆形成测定、蛋白质印迹、FACS和代谢测量。
结果:在短期存活试验中,依维莫司Everolimus在低葡萄糖条件下对MCF7细胞的疗效低于高葡萄糖条件(IC50>50nMvs29.1±1.4nM),而MDA-MB-231和T47D细胞的敏感性在低葡萄糖条件下对依维莫司Everolimus丢失。相比之下,二甲双胍在MCF7的低血糖条件下比在高血糖条件下更有效(IC501.8±1.2mMvs>5mM)和MDA-MB231细胞(1.5±1.3mMvs2.6±1.2mM)。T47D细胞对二甲双胍的敏感性与葡萄糖浓度无关。依维莫司Everolimus与二甲双胍联合抑制细胞存活、克隆形成、mTOR信号活性和线粒体呼吸。这些影响不是增强自噬或细胞凋亡诱导的结果。在缺氧条件下观察到类似的结果。
结论:二甲双胍诱导的作用通过抑制线粒体呼吸和mTOR信号传导而增加了依维莫司Everolimus的抗增殖和集落抑制特性。这些结果值得对依维莫司Everolimus联合二甲双胍作为推定的抗癌疗法进行进一步的体内研究。详情请扫码咨询:
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