阿西替尼Axitinib联合派姆单抗治疗晚期肾细胞癌患者

　　背景：以前的研究将PD-1检查点抑制剂与VEGF通路的酪氨酸激酶抑制剂结合使用，其特点是毒性过度，阻碍了进一步的发展。我们假设Axitinib阿西替尼是一种比之前测试过的其他药物更具选择性的VEGF抑制剂，可以安全地与派姆单抗（抗PD-1）联合使用，并在初治晚期肾细胞癌患者中产生抗肿瘤活性。　

　　方法：在这项在美国的10个中心进行的开放标签1b期研究中，我们招募了18岁或以上患有晚期肾细胞癌（主要是透明细胞亚型）并切除原发肿瘤的患者，并在至少一个可测量的病灶，东部肿瘤协作组体力状态0-1，控制高血压，并且既往没有肾细胞癌的全身治疗。符合条件的患者在剂量寻找阶段接受阿西替尼加派姆单抗以估计最大耐受剂量，另外的患者被纳入剂量扩展阶段以进一步确定安全性并确定初步疗效。Axitinib阿西替尼5mg每天口服两次，派姆单抗2mg/kg每3周静脉注射一次。我们评估了所有接受至少一剂阿西替尼或派姆单抗的患者的安全性；在所有接受研究治疗并进行了充分基线肿瘤评估的患者中评估了抗肿瘤活性。主要终点是前两个周期（6周）期间研究者评估的剂量限制毒性，以估计最大耐受剂量和推荐的2期剂量。　　

　　发现：在2014年9月23日至2015年3月25日期间，我们招募了11名既往未经治疗的晚期肾细胞癌患者进入剂量探索阶段，在2015年6月3日至2015年10月13日期间，我们招募了41名患者进入剂量探索阶段。扩张阶段。对所有52名患者进行了分析。没有观察到意外的毒性。在6周观察期（剂量寻找阶段）接受治疗的11名患者中报告了三种剂量限制性毒性：一名患者出现短暂性脑缺血发作，两名患者仅能完成不到75%的计划阿西替尼剂量因为治疗相关的毒性。在数据截止日期（2017年3月31日），25名（48%）患者仍在接受研究治疗。34名(65%)患者发生3级或更严重的治疗相关不良事件；最常见的包括高血压(n=12[23%])、腹泻(n=5[10%])、疲劳(n=5[10%])和丙氨酸转氨酶浓度升高(n=4[8%]）。最常见的潜在免疫相关不良事件（可能与派姆单抗有关）包括腹泻（n=15[29%]）、丙氨酸氨基转移酶浓度升高（n=9[17%]）或天冬氨酸氨基转移酶浓度（n=7[13%])、甲状腺功能减退症(n=7[13%])和疲劳(n=6[12%])。28名(54%)患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38名（73%；95%CI59·0-84·4）患者达到了客观反应（完全或部分反应）。最常见的潜在免疫相关不良事件（可能与派姆单抗有关）包括腹泻（n=15[29%]）、丙氨酸氨基转移酶浓度升高（n=9[17%]）或天冬氨酸氨基转移酶浓度（n=7[13%])、甲状腺功能减退症(n=7[13%])和疲劳(n=6[12%])。28名(54%)患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38名（73%；95%CI59·0-84·4）患者达到了客观反应（完全或部分反应）。最常见的潜在免疫相关不良事件（可能与派姆单抗有关）包括腹泻（n=15[29%]）、丙氨酸氨基转移酶浓度升高（n=9[17%]）或天冬氨酸氨基转移酶浓度（n=7[13%])、甲状腺功能减退症(n=7[13%])和疲劳(n=6[12%])。28名(54%)患者出现与治疗相关的严重不良事件。在数据截止时，38名（73%；95%CI59·0-84·4）患者达到了客观反应（完全或部分反应）。　　

　　解释：Axitinib阿西替尼联合派姆单抗的治疗组合是可耐受的，并且在初治晚期肾细胞癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。该组合是否比一系列VEGF通路抑制后抗PD-1治疗效果更好，等待完成比较Axitinib阿西替尼加派姆单抗与舒尼替尼单药治疗的3期试验。详情请扫码咨询：