目的:达拉非尼加曲美替尼trametinib联合治疗大大提高了BRAFV600mut转移性黑色素瘤患者的生存率。然而,缺乏关于药代动力学标志物对现实患者的影响的数据。在这项研究中,我们旨在探索达拉非尼和曲美替尼trametinib对常规护理患者的无进展生存期(PFS)、反应持续时间(DOR)或所有级别的治疗相关不良事件(ARAE)发生的药代动力学影响。
方法:纳入标准剂量的dabrafenib150mgBID加曲美替尼trametinib2mgQD的BRAFV600mut转移性黑色素瘤患者。临床数据通过法国生物库MelBase收集,前瞻性招募不可切除的III期或IV期黑色素瘤。进行了临床反应评估、ARAE报告以及达拉非尼和曲美替尼trametinib血浆定量。然后评估个体贝叶斯估计的药代动力学标志物(AUC0-τ和C谷)和基线临床变量与DOR、PFS、临床反应和ARAE的关联。
结果:共纳入50名患者(包括4名AJCCIIIc期和46名IV期患者)。中位PFS达到11.4个月,总体缓解率为70%。50%的患者出现ARAE(G3n=10,G4n=0)。在单变量分析中,中间范围内的中位dabrafenibC谷值与显着更高的PFS(HR[95%CI]=0.41[0.18;0.91],p=0.029)和DOR(HR[95%CI]=0.39[0.16;0.94],p=0.024),并且在多变量分析中与DOR的关联仍然显着(HR[95%CI]=0.34[0.12;0.95],p=0.040)。与没有ARAE的患者相比,经历ARAE的患者的Trametinib药代动力学标志物显着更高。
结论:在这项研究中,暴露功效和耐受性分析突出了治疗药物监测的兴趣,以根据达拉非尼和曲美替尼trametinib的谷浓度优化BRAFV600mut转移性黑色素瘤患者的治疗管理。详情请扫码咨询:
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