目的：依鲁替尼ibrutinib是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，被批准用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和带有del17p的CLL。从机制上讲，依鲁替尼ibrutinib会干扰B细胞受体(BCR)信号传导以及多种CLL细胞与微环境的相互作用。鉴于依鲁替尼ibrutinib在CLL管理中的重要性，有必要更深入地了解控制敏感性和耐药性的因素。
实验设计：我们研究了48个纵向采样的配对CLL样本，其中42个是在标准CLL化疗之前和之后获得的，并通过充分研究的CLL分子特征以及全外显子组测序和SNP6.0阵列分析对它们进行表征。
我们将这些样品体外暴露于0.25至5μmol/L的依鲁替尼ibrutinib并通过免疫印迹测量细胞凋亡分数以及BCR信号。我们破坏了HG3、PGA1和PG-EBV细胞系中的TP53，并测量了BCR信号传导和依鲁替尼ibrutinib反应。
结果：CLL样本对依鲁替尼ibrutinib表现出惊人的广泛离体敏感性，IC50值范围为0.4至9.7μmol/L。未突变的IGVH状态、升高的ZAP70表达和12三体与对依鲁替尼ibrutinib治疗的敏感性增加有关。五个CLL样本在化疗复发后对依鲁替尼ibrutinib的耐药性显着增强；其中，三个获得了del17p/TP53突变状态。携带TP53的15个CLL的验证样本突变，其中13个同时携带del17p和TP53突变，证实对依鲁替尼ibrutinib诱导的细胞凋亡的敏感性大大降低。
结论：本研究表明，与del17p/TP53野生型细胞相比，携带del17p/TP53突变细胞的CLL对依鲁替尼ibrutinib诱导的细胞凋亡的敏感性显着降低。详情请扫码咨询：
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