背景和目的：尼达尼布Nintedanib是一种三联血管激酶抑制剂，目前正在I/II期临床试验中针对晚期HCC进行评估。在这里，我们报告了尼达尼布Nintedanib(BIBF-1120)诱导抗HCC作用的潜在分子机制。
方法：为了进一步阐明尼达尼布Nintedanib对SHP-1的影响是否依赖于其血管激酶抑制活性，我们开发了一种新的不依赖激酶的尼达尼布Nintedanib衍生物ΔN。用尼达尼布Nintedanib或其衍生物(ΔN)处理HCC细胞系，并分析细胞凋亡、信号转导和磷酸酶活性。使用纯化的SHP-1蛋白或表达缺失N-SH2结构域或D61A点突变体的HCC细胞来研究尼达尼布Nintedanib对SHP-1的潜在影响。在具有HCC皮下异种移植物的裸鼠（n⩾8只小鼠）中测定了体内功效。
结果：尼达尼布Nintedanib通过靶向STAT3在HCC细胞系中诱导抗增殖。异位STAT3消除了尼达尼布Nintedanib介导的HCC细胞凋亡。尼达尼布Nintedanib进一步激活纯化的SHP-1蛋白中的SHP-1，表明尼达尼布Nintedanib直接影响SHP-1以抑制STAT3。表达N-SH2结构域缺失或D61A突变体的HCC细胞或重组SHP-1蛋白恢复了尼达尼布Nintedanib的活性，表明尼达尼布Nintedanib解除了SHP-1的自动抑制结构。尽管ΔN仅保留了尼达尼布Nintedanib的骨架而没有激酶活性，但ΔN仍然通过靶向STAT3在体外和体内诱导了大量的抗HCC活性。
结论：尼达尼布Nintedanib通过减轻SHP-1的自身抑制作用，在临床前HCC模型中诱导显着的抗HCC活性，而与血管激酶抑制活性无关。我们的发现为尼达尼布Nintedanib抑制HCC生长提供了新的机制见解。详情请扫码咨询：
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