卡博替尼cabozantinib在青少年和成人中的活性

　　鉴于要评估的潜在治疗方法的数量，再加上在NF1等罕见肿瘤易感综合征中具有挑战性的临床试验物流，建立将临床前和临床研究联系起来的策略对于转化创新和效率至关重要。GEM模型可准确概括人类PN生长动力学和组织病理学特征，告知基于机制的NF1相关PN试验，包括最近对MEK抑制的成功研究。使用经过验证的GEM模型，我们将卡博替尼确定为NF1相关PN的有效靶向治疗，这促使了一项2期多中心试验。我们有证据表明AXL至少是一种与卡博替尼治疗反应相关的关键激酶。AXL过表达与肿瘤血管生成和对靶向药物的治疗耐药有关，包括其他RTK抑制剂。PN是血管肿瘤并且与AXL的下调一致，在GEM模型中卡博替尼治疗的PN中的新血管生成显着减少。虽然需要进一步的遗传和细胞谱系特异性实验来完全描述卡博替尼在丛状神经纤维瘤中发挥生物活性的机制，但这里介绍的临床前研究表明卡博替尼可能同时靶向Nf1缺陷的雪旺细胞以及肿瘤微环境的特定成分包括成纤维细胞和胶原蛋白的产生以及内皮细胞和新血管生成。　　

　　神经纤维瘤病临床试验联盟的实验室和临床科学家之间的合作使这些临床前研究结果能够有效地转化为NF1相关PN患者。该试验中卡博替尼42%的PR率代表了迄今为止记录的最佳PN青少年和成人缓解率，并且仅是对PN具有显着疗效的第二种或一类药物。此外，PROs表明有临床意义的肿瘤疼痛强度降低以及疼痛对日常生活的干扰显着降低。前瞻性给药的PRO的使用增加了关于PR临床意义的重要背景。　

　　除MEK抑制剂司美替尼外，该药在PN19进行性儿童中的PR为74%，其他测试的药物要么仅延长了PN进展时间（西罗莫司43和聚乙二醇化干扰素alfa-2b44），要么对小于20cm的小肿瘤（甲磺酸伊马替尼）有适度的反应率。基于卡博替尼在青少年和成人中的活性，NF临床试验联盟最近开设了一个儿科队列，这项研究正在进行中。还有一项正在进行的关于司美替尼治疗NF1相关PN成人的研究。这些研究将提供必要的数据来询问肿瘤年龄、生长状态以及对NF1相关PN45中MEK抑制或卡博替尼的反应的矩阵.此外，这些临床试验的预期结果与正在进行的实验室研究相结合，将使未来对联合疗法的探索成为可能。　　

　　有趣的是，已发现卡博替尼和另一种MEK抑制剂可减少具有Nf1和Trp53复合突变的高度侵袭性、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)鼠模型的生长。Lock及其同事发现MNK/eIF4E是他们研究中负责肿瘤消退的关键卡博替尼靶点。虽然我们没有在良性PN模型中发现MNK升高，这在遗传和生物学上与MPNST不同，但两项研究都指出了卡博替尼的潜在效用，该模型针对在良性和恶性NF1相关神经鞘瘤谱中发现的关键激酶。　　

　　与之前的卡博替尼研究相比，卡博替尼在整个研究过程中被具有预期AE和罕见严重AE的患者合理耐受。然而，由于低级AE，很大一部分患者停用了卡博替尼。患有PN的NF1患者代表了一个独特的人群，因为大多数人一生都患有PN，并且可能具有与药物相关的AE的低阈值。此外，与使用卡博替尼和MEK抑制剂的其他肿瘤适应症相比，在NF1的情况下，在较低的药物剂量下似乎可以实现疗效。这些发现强调了NF1特异性剂量选择的重要性，它允许以最小的毒性产生生物学效应和临床意义的疗效。这在考虑对NF1-PN进行长期靶向治疗时尤为重要。正在进行的临床前研究正在探索靶向治疗的间歇给药方案，以努力确定可最大限度地减少毒性并最大限度地提高持久反应的单一疗法或联合给药。　　

　　临床试验的局限性包括试验设计要求参与者在8个周期后肿瘤体积没有减少至少15%时停止治疗。鉴于可能要到治疗的第2年才能达到最大反应，因此研究设计的这一特点可能限制了本研究中实现的反应率。值得注意的是，这项研究要求在儿科队列中被取消。此外，由于该协议不要求进行治疗结束后的MRI扫描，因此我们没有关于药物停止后反应持久性的信息。尽管该研究包括对疼痛和QOL的详细PRO评估，但没有进行功能评估。此外，由于这是一项受试者数量有限的单臂研究，与其他有效的PN药物进行比较，　　

　　鉴于在惰性肿瘤中通过体积MRI标准达到PR和最大肿瘤反应的潜伏期很长，开发一种预测益处的生物标志物将有助于指导PN的临床决策。我们确实观察到一个趋势，即在前4个治疗周期内sAXL的增加与卡博替尼的PR相关。这个数据很有趣，因为其他研究已经证明增加的sAXL可能充当诱饵受体，并且在药物治疗实验中，sAXL的水平似乎与RTK抑制的功效相关。然而，由于样本量的固有限制，这种关联在我们的临床试验中的统计功效不强，未经调整的p值为0.08。　　

　　如果在更大的研究中得到证实，这种生物标志物可能支持对具有生物标志物反应的低毒性患者继续使用卡博替尼，或将没有生物标志物反应的患者重定向到替代治疗，避免在获益可能性低的情况下延长药物暴露时间。我们还观察到在免疫功能/功能障碍和肿瘤发展中具有复杂作用的特定促炎细胞因子（包括IP-10、TNF-α和IL-1α）的统计学差异。　　

　　总之，我们使用经过验证的GEM模型和创新的蛋白质组学方法提出了一个综合的临床前管道，以指导多中心临床联盟试验中罕见肿瘤的治疗。临床前模型预测了患有NF1相关PN的青少年和成人患者对卡博替尼cabozantinib的持久反应率。尽管癌症激酶组网络非常复杂，并且多RTK抑制剂引入的扰动可能会产生超出其假定目标的动态和广泛影响，但对体内肿瘤激酶谱的综合评估揭示了与治疗反应相关的意外激酶，值得进一步研究。　　

　　随着我们不断完善对PN肿瘤发生的理解并利用多靶向药物疗法，确定靶标参与、适应性肿瘤反应和最佳剂量的重要性至关重要。这里概述的综合转化方法建立了一个强大的路线图，以促进在罕见肿瘤综合征的情况下进行这种复杂的询问。详情请扫码咨询：