PIK3CA改变对来那替尼(neratinib)获益的影响

　　来那替尼（neratinib）是一种不可逆的泛her酪氨酸激酶抑制剂，可在HER2受体激活后抑制PI3K/Akt和MAPK信号通路。ExteNET研究显示，来那替尼（neratinib）显著提高了完成曲妥珠单抗辅助治疗的早期乳腺癌(EBC)患者的5年侵袭性无病生存率(iDFS)。我们评估了在ExteNET患者中PIK3CA改变的预后和预测意义。

　　方法

　　受试者为年龄≥18岁(日本≥20岁)、1-3c期可手术乳腺癌的女性，在随机化前完成(neo)辅助化疗+曲妥珠单抗≤2年，在研究开始时无复发或转移的证据。患者被随机分为240mg /天口服来那替尼（neratinib）或安慰剂1年。对福尔马林固定、石蜡包埋的原发肿瘤标本进行聚合酶链反应(PCR) PIK3CA检测外显子9上的两个热点突变，外显子20上的一个热点突变，荧光原位杂交(FISH)分析PIK3CA扩增。主要终点(iDFS)采用log-rank检验，风险比(HRs)采用Cox比例风险模型估计。

　　结果

　　在打算治疗的人群(n = 2840)中，有991例患者可用PCR检测，702例患者可用PIK3CA FISH检测。总的来说，262个样本PIK3CA发生了改变:201个样本突变(77%)，52个样本扩增(20%)，9个样本突变和扩增(3%)。与野生型PIK3CA相比，接受安慰剂治疗的改变型PIK3CA患者的iDFS无显著性恶化(HR 1.34;95%可信区间0.72 - -2.50;P = 0.357)。在pik3ca改变的肿瘤患者中，奈拉替尼比安慰剂的效果显著(HR 0.41;95% CI 0.17-0.90, P = 0.028)，但PIK3CA野生型肿瘤除外(HR 0.72;95%可信区间0.36 - -1.41;P = 0.34)。交互作用检验无显著性差异(P = 0.309)。

　　结论

　　尽管在ExteNET中，来那替尼（neratinib）治疗PIK3CA改变的肿瘤患者有更大的绝对风险降低，但目前的数据不支持将PIK3CA改变作为her2阳性EBC患者对来那替尼（neratinib）反应的预测生物标志物。

　　研究表明，PIK3CA突变和扩增有助于乳腺癌和其他人类癌症中PI3K/Akt通路的过度激活。PIK3CA基因扩增在乳腺癌肿瘤发生中的作用尚未得到充分研究，与体细胞突变相比，基因扩增在乳腺癌中相对少见。在目前的ExteNET研究数据分析中，我们评估了PIK3CA扩增和体细胞突变，以获得早期her2阳性乳腺癌患者中PIK3CA改变的预后和预测意义的综合评估。

　　ExteNET研究表明，在标准曲妥珠单抗辅助治疗后给予奈拉替尼1年，可显著改善早期her2阳性BC女性的iDFS, iDFS事件风险相对降低27%(分层HR 0.73, 95% CI 0.57-0.92;P = 0.008)，相对于安慰剂，绝对改善为2.5%。在激素受体阳性疾病患者中，大多数患者同时接受来那替尼（neratinib）/安慰剂的辅助激素治疗，获益幅度更明显(HR 0.60, 95% CI 0.43-0.83;P = 0.002)，绝对改善4.4%。目前的相关研究试图进一步完善her2阳性患者群体，他们可能受益于原发性肿瘤中PIK3CA的改变。与安慰剂相比，pik3ca改变肿瘤患者从来那替尼（neratinib）获得的受益更大:奈拉替尼5年iDFS在数值上优于安慰剂，相当于奈拉替尼的绝对改善为7.9%。此外，来那替尼（neratinib）在激素受体阳性和激素受体阴性pik3ca改变肿瘤患者中获益相似;然而，由于PIK3CA状态和奈拉替尼获益之间的相互作用试验没有统计学意义，我们不能确定PIK3CA状态在本质上对奈拉替尼治疗的选择具有预测性。

　　PIK3CA改变的存在和her2导向疗法在统计学上显著的差异获益尚未在先前的研究中得到证实。在五项新辅助治疗研究的汇总分析中，相互作用试验对PIK3CA的状态和联合与her2指导的单药治疗的获益没有显著性意义。FinHER和NSABP B-31[18]的结果也未能证明PIK3CA突变与相对于对照的辅助曲妥珠单抗受益程度之间存在显著的相互作用。尽管在本研究中，我们观察到相对于野生型肿瘤，来那替尼（neratinib）治疗pik3ca改变的iDFS有更大的绝对改善，但相互作用检验没有统计学意义(P = 0.1842)，因此，对于早期her2阳性BC患者，曲妥珠单抗治疗1年后，我们不能得出PIK3CA状态与奈拉替尼获益的预测。

　　使用生物标记物来确定可能受益于靶向治疗的患者群体是乳腺癌患者治疗中的一个关键挑战。PIK3CA突变作为her2靶向治疗耐药的生物标志物的临床意义尚未明确。这项探索性相关研究报告了在标准辅助化疗和曲妥珠单抗治疗后，pik3ca改变的患者与her2阳性野生型BC患者相比，来那替尼（neratinib）治疗的绝对风险降低更大的趋势;然而，这一观察结果没有统计学意义。因此，这些结果并不支持PIK3CA改变作为来那替尼（neratinib）治疗获益的预测生物标志物。考虑将PIK3CA状态作为奈拉替尼辅助治疗的决定性因素，需要一项前瞻性临床研究，有足够的力量评估该生物标志物的预测意义。

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