艾曲波帕/艾曲博帕对血小板减少患者血小板计数和血小板活化的影响

　　由于Wiskott-Aldrich综合征(WAS)和x连锁血小板减少症(XLT)患者存在微血小板减少症，出血是一个主要问题。我们询问了在WAS/XLT患者中，血小板生成剂艾曲波帕/艾曲博帕是否会增加血小板计数、改善血小板活化和/或减少出血。在9例WAS/XLT患者和8例年龄匹配的健康对照中，采用全血流式细胞术检测血小板活化。WAS/XLT患者中，激动剂诱导的血小板表面活化糖蛋白(GP) IIb-IIIa和p -选择素与血小板大小成正比，因此与对照组相比下降。相比之下，WAS/XLT与对照的annexin V结合没有差异。艾曲波帕/艾曲博帕治疗导致8例患者中5例血小板计数增加。在对艾曲波帕/艾曲博帕有反应的患者中，3例WAS/XLT患者的未成熟血小板比例明显低于7例儿童慢性免疫血小板减少症(ITP)患者。3例经艾曲波帕/艾曲博帕治疗后血小板计数改善的WAS/XLT患者的血小板活化没有改善。综上所述：(1)WAS/XLT中观察到的血小板活化降低主要是由于微血小板减少所致；(2)虽然在WAS/XLT中，艾曲博帕诱导的血小板生成的增加低于ITP，但在大多数WAS/XLT患者中，艾曲博帕对血小板计数有有益影响，但对血小板激活没有作用。

　　出血是WAS/XLT患者的主要并发症，30%的患者面临危及生命的出血，如胃肠道出血和血液病出血这种出血倾向主要是由于WAS/XLT患者血小板减少所致;在健康人体内，血小板数量通常小于循环血小板数量的10%。考虑到WAS/XLT的严重出血发生率明显高于血小板减少性ITP患者，有两个不相互排斥的假设。一是WASP中缺失的WAS血小板，表现出血小板功能的内在异常。二是微血小板减少与出血倾向有关。因此，目前尚不清楚WAS/XLT患者血小板功能障碍是否及在多大程度上影响出血素质。因此，我们研究了WAS/XLT患者在体外有和没有激动剂刺激时循环血小板的激活状态，并将这些结果与健康对照组的结果进行了比较。与健康对照组相比，was /XLT患者对激动剂反应时激活的GPIIb-IIIa和p -选择素的血小板表面表达较低。然而，使用CD41作为替代品校正表面面积后，在WAS/XLT患者中，激活的GPIIb-IIIa和p -选择素的表面表达与健康对照组没有差异。这些结果表明，WAS/XLT血小板中观察到的血小板激活减少主要是由于血小板体积小，而不是由于固有血小板异常。

　　之前的一些研究已经检测了WAS/XLT患者的血小板功能，但结果是多变的和不一致的。一些较早的研究报告称，WAS患者对多种激动剂反应显著减少或缺乏聚集。在进行这些研究时，对激动剂诱导的血小板活化机制了解较少，was的遗传基础尚未阐明一项研究报道，血小板聚集和释放机制正常，但XLT患者存在中度存储池缺陷另一项对WAS患者的研究显示，胶原相关肽和凝血酶诱导的血小板聚集和致密颗粒分泌轻度增强然而，之前的这些血小板功能研究都没有考虑到WAS/XLT血小板较小的大小，这可能导致对数据的错误解释。此外，众所周知，WAS/XLT中存在的血小板减少会干扰血小板功能试验的解释，但流式细胞术除外此前唯一的WAS/XLT中血小板功能的流式细胞术研究考虑了WAS/XLT中较小的血小板大小，仅在流式细胞仪中通过电子门控测量了正常大小的血小板与对照组相比，在激动剂刺激后，正常大小的WAS血小板显示GPIIb-IIIa和p -选择素的表达减少。然而，与本研究不同的是，本研究中健康对照组的平均年龄为33岁，与was患者的年龄不匹配(平均年龄，2.7岁)。此外，在本研究中，16血小板功能是在PRP中测定的，而不是在全血中，这可能通过引入人工血小板激活而影响了结果。研究物流的差异可能也解释了WAS/XLT患者研究结果的不同。在我们的研究中，患者招募和血小板激活分析在两个不同的位置进行。然而，在抽血后很短的时间内，aliquot被激动剂和抗体孵育，样品被固定，然后从纽约的患者招募中心送到波士顿的中心实验室进行分析。我们之前已经标准化了这种方法。

　　除了监测肝功能测试外，还有两个潜在的问题与艾曲波帕/艾曲博帕有关：恶性肿瘤和骨髓纤维化。WAS/XLT患者患白血病的风险小于淋巴瘤。在骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血患者中，艾曲波帕/艾曲博帕似乎刺激白血病，尽管其发生率较低。尚不清楚这在WAS/XLT患者中是否只是一个非常小的风险，因为艾曲波帕/艾曲博帕似乎不会增加淋巴瘤的风险44尽管有些患者已经接受了超过3年的治疗，但在使用血小板生成药物的小儿骨髓检查中显示出有限程度的纤维化(1例为2级)此外，随着纤维化程度的增加，停止艾曲波帕/艾曲博帕后纤维化消退。

　　这些结果表明，长期使用艾曲波帕/艾曲博帕不会显著增加骨髓纤维化，即使发生，也是可逆的。然而，长期使用艾曲波帕/艾曲博帕对HSCT成功率的影响，更具体地说对骨髓干细胞的移植的影响，目前还没有研究。最近完成的两项针对ITP患者的试验在171名儿童中证明了艾曲波帕/艾曲博帕的有效性和安全性。回顾性分析33例ITP患儿使用罗米司亭或艾曲波帕/艾曲博帕是安全、有效和可耐受的艾曲波帕/艾曲博帕最近已被fda批准用于6岁及以上儿童慢性ITP的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：