骨髓增生异常综合征(MDS)是一组以低血计数和急性髓系白血病为特征的克隆性髓系疾病。低危MDS伴持续细胞减少的治疗仍不理想。艾曲波帕（eltrombopag）是一种血小板生成素受体激动剂，可以改善LR-MDS患者的血小板计数和再生障碍性贫血患者的三龄造血。我们进行了一项II期剂量调整研究，以调查eltrombopag治疗LR-MDS的安全性和有效性。埃尔龙巴格剂量从50mg /天增加到最大150mg /天，持续16周。主要疗效终点为16-20周时的血液学反应。25例患者中有11例(44%)有应答;5例和6例患者分别出现单系或双系血液学反应。反应的预测因子是在研究开始时出现阵发性夜间血红蛋白尿克隆、骨髓低细胞性、血小板减少和血浆血小板生成素水平升高。安全性与之前艾曲波帕（eltrombopag）在再生障碍性贫血中的研究结果一致;无患者因不良反应而停药。3例患者出现可逆的3级肝毒性，1例患者网状纤维蛋白纤维化增加。10例患者在达到良好反应后停止使用eltrombopag(中位时间16个月);其中4例患者由于血液计数下降而重新启动eltrombopag，所有患者均获得第二次强劲反应。6例患者的疾病进展与突变克隆的扩增无关，在研究中没有患者进展为急性髓系白血病。总之，艾曲波帕（eltrombopag）在一些低危或中危MDS患者中具有良好的耐受性和有效的恢复造血功能。
我们的前瞻性II期研究显示，艾曲波帕（eltrombopag）在约一半的LR-MDS患者中诱导多系血液学反应的有效性。此外，随着治疗时间的延长，外周血细胞计数继续改善，一些患者在停用艾曲波帕后仍能维持。我们的研究结果证实并扩展了此前血小板生成素激动剂、埃尔特龙巴格和罗米plostim的研究，这些研究证实了低血小板计数的LR-MDS患者的血小板反应和血小板减少相关不良事件的减少。血液学反应的质量令人鼓舞，三分之一的患者获得了良好的反应，特别是考虑到40%(12/30)的患者之前的两种以上治疗失败。此外，即使停止艾曲波帕后，计数仍保持稳定，所有重新启动艾曲波帕的患者都实现了第二次应答。值得注意的是，根据IWG 2006标准，我们队列中20%(3/14)的应答患者获得了主要的细胞遗传学应答。虽然这种反应在异常核型的小克隆中被注意到，这些发现可能表明艾曲波帕优先刺激正常的造血干细胞和祖细胞。
本研究的毒性与之前的骨髓衰竭研究的毒性相当，只有少数因肝转氨酶短暂升高而暂时中断剂量的实例。在一名病情进展的患者中发现网状纤维蛋白纤维化增加(1 - 3级)，这不能清楚地归因于研究药物艾曲波帕或基础疾病。
PNH克隆的基线特征、升高的血小板生成素水平、伴或不伴血小板减少的血小板减少以及与eltrombopag反应相关的低骨髓细胞数量是我们研究的新发现。既往有AA或低细胞MDS病史的患者比典型的高/正常细胞MDS患者更能从艾曲波帕治疗中获益(在线补充表S6B)。免疫抑制治疗和eltrombopag对AA和一组LR-MDS患者的疗效提示这些综合征存在相似的病理机制。有报道称艾曲波帕可以调节T调节性细胞，恢复吞噬细胞中Fc-γ受体平衡，并调动细胞内铁，30-32，但艾曲波帕与免疫系统相互作用的确切机制需要进一步研究。
尽管艾曲波帕（eltrombopag）在改善LR-MDS患者的细胞减少方面有好处，但在髓系恶性肿瘤中使用拟血小板生成素的一个主要担忧是恶性克隆的扩大和刺激。在我们的研究中，我们发现患者体细胞基因突变谱与血液学反应或疾病进展之间没有相关性。我们的队列中包括了大量诊断为低MDS的患者，他们的MDS从AA进化而来，其中一些患者具有免疫介导骨髓衰竭的其他特征(PNH克隆、血小板生成素水平升高、骨髓低细胞性)，但总体而言，体细胞突变谱是MDS的代表。经常突变的基因为ASXL1(21%)、TET2(17%)和SF3B1(14%)，与典型的AA (BCOR、BCORL1、PIGA和DNMT3A)不同。
在患者伸臂期间观察到短暂的细胞遗传学异常克隆的出现，在treatmentnaïve AA患者单独免疫抑制治疗和艾曲波帕单药治疗难治性AA.35后也报道了这种现象。一些短暂克隆似乎与更好的结果有关，并可能反映遗传不稳定性的短暂发作，而不是长期的临床意义。36此外，在我们的试验中，无论是有应答者还是无应答者，在接受艾曲波帕治疗后均未发现克隆扩增。
总之，我们的研究结果表明，艾曲波帕（eltrombopag）作为单药治疗具有良好的耐受性，可以有效治疗低至中1危MDS患者。我们的研究不仅证实了先前报道的血小板反应，而且显示了强劲和持久的三年内反应。低细胞骨髓，升高的血小板生成素和PNH克隆预测对艾曲波帕治疗的反应。本研究的主要局限性是样本量小以及我院转诊模式导致的患者特点独特。为了更好地确定eltrombopag在LR-MDS治疗中的作用，需要进一步进行更大规模、前瞻性和对照研究。微信扫描下方二维码了解更多：
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