黑色素瘤细胞对泰菲乐/达拉非尼的敏感性

　　黑色素瘤是致命的皮肤癌之一，由于对化疗药物的强烈耐药性，导致大多数皮肤相关死亡。在本研究中，我们研究了泰菲乐/达拉非尼诱导人黑色素瘤细胞株A375和MEL624耐药的机制。我们的研究支持达拉非尼治疗后，黑素瘤细胞内质网应激和自噬的诱导。此外，内质网应激诱导的自噬保护黑色素瘤细胞免受泰菲乐/达拉非尼的毒性。此外，内质网应激和自噬的抑制都促进了黑色素瘤细胞对泰菲乐/达拉非尼的敏感性。综上所述，数据表明内质网应激诱导的自噬决定了黑色素瘤细胞对达非尼的敏感性。这些结果为我们提供了有希望的证据，表明抑制自噬和内质网应激可能成为传统达拉非尼化疗的治疗作用。

　　在过去的二十年中，大量的化疗药物被开发出来;然而，晚期黑色素瘤的预后仍然很差，是造成大部分死亡率的原因。25,26死亡率高，主要是化疗无效和肿瘤耐药性强所致。泰菲乐/达拉非尼是一种B-Raf抑制剂，是一种目前用于治疗与B-Raf基因突变相关的黑色素瘤的药物，B-Raf基因突变对细胞生长的调节至关重要。临床数据显示，单药泰菲乐/达拉非尼治疗晚期B-RafV600E突变黑色素瘤6-7个月有效，耐药现在是黑色素瘤治疗中的一个大问题，许多途径已经与耐药有关。然而，达拉非尼治疗的具体耐药机制仍有待阐明。

　　各种抗癌试剂已知可诱导自噬，而自噬被广泛认为是调节癌症发展和进展的重要过程。自噬在癌症治疗中是作为肿瘤的启动子还是抑制子仍有争议。然而，在一些B-Raf突变型黑色素瘤的研究中，自噬的激活与耐药性有关，并提供了一种关键的营养补充，有助于黑色素瘤细胞的生存28。在其他研究中，药物诱导的自噬表明增加了衰老标志物的水平，这表明了其作为肿瘤抑制因子的作用。到目前为止，在以达拉非尼为基础的化疗中，自噬的作用还没有被很好地描述。我们的数据表明，自噬是由泰菲乐/达拉非尼以剂量依赖模式诱导的，靶向泰菲乐/达拉非尼诱导的自噬克服了黑色素瘤细胞的耐药性。

　　新的证据表明内质网应激有助于激活与多种癌症抗肿瘤药物耐药性相关的自噬然而，在达拉非尼诱导的黑色素瘤耐药中，自噬和内质网应激之间的联系尚不清楚。我们之前报道过自噬调节结直肠癌细胞对奥沙利铂21的敏感性，而自噬的激活与药物诱导的内质网应激反应有关(未发表)。在我们对黑色素瘤的研究中，我们发现泰菲乐/达拉非尼可以诱导内质网应激并进一步激活自噬。PERK信号通路在这一机制中起着关键作用，因为敲低PERK可以在很大程度上降低诱导的自噬水平。因此，我们目前的研究支持达拉非尼诱导的内质网应激可以进一步激活自噬，因此，在黑色素瘤治疗的内质网应激-自噬环节中提供了多个潜在靶点。

　　综上所述，我们的研究支持了泰菲乐/达拉非尼治疗后黑色素瘤细胞内质网应激和自噬的诱导，内质网应激诱导的自噬保护黑色素瘤细胞免受泰菲乐/达拉非尼的伤害。此外，内质网应激和自噬的抑制都促进了黑色素瘤细胞对泰菲乐/达拉非尼的敏感性。这些结果为抑制自噬和内质网应激可能对传统达拉非尼化疗有治疗作用提供了有前景的证据。需要进一步的研究和临床试验来确定自噬操纵b - raf突变型黑色素瘤是否与其他抗癌药物一起对患者有益。微信扫描下方二维码了解更多：