瑞戈非尼Regorafenib和纳武单抗的安全性特征

　　在目前对经历过索拉非尼治疗失败的HCC患者的研究中，与瑞戈非尼治疗相比，纳武单抗治疗与改善的OS相关。与接受瑞戈非尼的患者相比，接受纳武单抗的患者的全因死亡风险降低了46%。尽管TTP在治疗之间没有显着差异，但nivolumab的客观反应率明显优于瑞戈非尼。两种药物在治疗期间耐受性良好；然而，在接受瑞戈非尼治疗的患者中，导致放射学疾病进展前停药的不良事件更为常见。　　

　　迄今为止，这是第一项在真实环境中比较瑞戈非尼和纳武单抗治疗先前索拉非尼治疗失败的HCC患者的有效性的研究。就OS而言，纳武单抗比瑞戈非尼更有效。虽然接受瑞戈非尼（6.9个月）与纳武单抗（5.9个月）治疗的患者的中位OS更长，但在调整混杂因素后，纳武单抗显示出与改善的OS显着相关。在本研究中，基线Child-Pugh评分较高的患者（OS较差的独立预测因素）更有可能接受纳武单抗治疗。为了尽量减少治疗选择偏倚，除了多变量分析外，我们还采用了IPTW，并证实了纳武单抗与延长OS的关联。　　

　　与瑞戈非尼相比，纳武单抗更高的客观缓解率可能与改善的OS相关。与nivolumab客观缓解率为16.7％，在目前的研究中，这一发现是与以前的研究报告的14.3-16.7％[客观缓解率一致的]。然而，与之前的研究(10.0–10.6%)相比，瑞戈非尼的客观缓解率(5.9%)较低。在RESORCE试验中，客观反应率为10.6%，68%的患者在治疗期间经历了药物中断或剂量调整。在我们目前的研究中，接受瑞戈非尼治疗的患者的治疗中断或剂量调整率与RESORCE试验中的相似。剂量强度也相当。在RESORCE试验中，在治疗开始时每6周进行一次预定成像。然而，在当前的回顾性研究中，成像间隔在2至3个月不等，这可能影响了肿瘤反应。接受纳武利尤单抗治疗的患者的缓解持续时间比接受瑞戈非尼治疗的患者长，即使差异无统计学意义。这一发现与CheckMate040试验的结果一致，该试验报告了纳武单抗在HCC患者中的持续肿瘤反应。有必要进行具有足够观察期的进一步研究，以证明纳武单抗和瑞戈非尼之间的反应持续时间存在统计学显着差异。　　

　　纳武单抗（5.9个月）和瑞戈非尼（6.9个月）的中位OS比关键试验的相应结果报告的要短。RESORCE试验中瑞戈非尼的中位OS为10.7个月，CheckMate040试验中索拉非尼进展者队列中纳武单抗的中位OS为15.1个月。相比之下，最近评估nivolumab疗效的真实世界证据研究报告称，nivolumab的中位OS范围为<2个月至11.0个月。考虑到晚期HCC患者死亡的主要原因是肝内肿瘤进展和肝硬化并发症，临床试验结果与现实世界研究结果之间的差异可以用研究人群基线特征的差异来解释。然而，尽管瑞戈非尼治疗在RESORCE试验中证明了在延长索拉非尼失败后的OS方面优于安慰剂，并且在当前的研究中证明了纳武单抗与瑞戈非尼相比改善OS的能力，但纳武单抗治疗的生存率提高仍然不能令人满意。最近，在1b期试验中评估了免疫检查点抑制剂加分子靶向药物联合治疗晚期HCC患者的疗效。报告了超过30-40%的客观反应率的有希望的结果；然而，需要澄清与安全相关的问题。在最近的一项研究中，据报道，由于肝功能受损，在索拉非尼治疗失败后，只有不到一半的患者有资格接受后续的全身治疗。因此，至关重要的是建立一种治疗策略，在不影响安全性的情况下最大限度地提高疗效。　　

　　尽管效果不理想，但值得注意的是，一小部分患者确实实现了超过一年的延长DOR，甚至使用瑞戈非尼或纳武单抗治疗完全缓解。经历过索拉非尼治疗失败的HCC患者在不同的既往治疗、不同的肿瘤特征和肝纤维化程度方面存在异质性，但由于肝活检的风险，基于生物标志物的治疗受到限制。因此，这些患者的治疗策略主要取决于临床判断。Lee等人先前的研究。根据临床参数估计经历索拉非尼失败的患者的生存和预后。在我们的研究中，男性、广泛的肝内肿瘤负荷和索拉非尼失败时较高的Child-Pugh评分被确定为较差的生存标志物。　　

　　本研究中瑞戈非尼和纳武单抗的安全性特征与之前研究中报道的基本一致。虽然两种治疗在停药率方面表现出相当的安全性，但与基线时的瑞戈非尼相比，接受纳武单抗的患者中肝功能受损的患者比例显着更高。此外，由于肝功能失代偿而停止纳武单抗治疗的四名患者中有三名在治疗开始时具有广泛的肝内肿瘤负荷(>50%)。因此，应考虑高估纳武利尤单抗肝毒性的可能性。包括Child-PughB级HCC患者在内的先前研究表明，Child-PughA级和Child-PughB级亚组之间纳武单抗的安全性相似。此外，在一项涉及14名HCC患者的小型研究中，一名基线时患有Child-PughC级疾病的患者在纳武单抗治疗期间显示出完全缓解。需要在未来的研究中验证纳武单抗在肝功能损害患者中的安全性。　　

　　我们的研究有几个限制需要考虑。首先，在肿瘤反应评估方面，影像学研究的随访间隔因研究患者而异。然而，由于该问题源于回顾性研究设计的性质，并且不限于瑞戈非尼或纳武单抗治疗，因此认为对疗效比较的影响可以忽略不计。其次，虽然分析了导致治疗中断的主要不良事件，但无法获得有关研究期间发生的不良事件的准确信息。此外，需要精心设计的前瞻性研究来验证现实世界临床实践中的安全性。第三，因为我们评估了基于mRECIST的肿瘤反应，假性进展，一种独特的免疫疗法肿瘤反应模式，不考虑接受纳武单抗的患者。虽然已知假性进展率在不同肿瘤类型中很少见(<10%)，有报告称HCC患者假性进展后对免疫检查点抑制剂的反应延长。在癌症免疫治疗时代，基于免疫RECIST的肿瘤反应评估应在HCC患者中得到进一步验证。　　

　　在目前对先前索拉非尼治疗失败的HCC患者的研究中，随后的纳武单抗治疗可能比瑞戈非尼治疗改善OS，并且还显示出更高的客观缓解率。由于纳武单抗是一种免疫调节剂，其作用机制和副作用与索拉非尼完全不同，因此纳武单抗可能是索拉非尼治疗失败后HCC治疗的潜在治疗选择，尤其是对索拉非尼不耐受的患者。瑞戈非尼Regorafenib和纳武单抗的总体耐受性良好。考虑到nivolumab的有效性和安全性，有必要开展其他研究，调查nivolumab联合其他治疗的有效性。详情请扫码咨询：