基础和临床研究表明，参与肝细胞癌（HCC）细胞信号通路的分子的表达与对分子靶向药物的敏感性有关。我们在此报告一例 HCC 在对索拉非尼（SOR）反应不佳后用乐伐替尼有效治疗的病例。肿瘤显示成纤维细胞生长因子受体 4 的高表达，据报道这与体外对乐伐替尼（仑伐替尼）的敏感性有关。从这个案例和我们的文献综述中获得的信息强调了评估肿瘤中涉及的分子表达对有效精准医学的重要性。
案例报告
一名患有非酒精性脂肪性肝炎的 69 岁男性因肝后段 12 cm 肝细胞癌被转诊至我院，于 2015 年 12 月行根治性扩大右肝切除术。肿瘤呈结节状，具有结节外生长模式，组织学中度分化，无微血管侵犯。七个月后，对比增强计算机断层扫描 (CT) 显示多发肝内、肺和纵隔转移。此外，肝脏病变之一显示肿瘤内出血。
由于在连续全身输注低剂量顺铂（CDDP 7 毫克/天）和 5-氟尿嘧啶（5-FU 300 毫克/天）2 个疗程后没有反应，SOR 开始时口服 400 毫克，每次 2 个剂量日。从那时起，病变已通过多模式治疗得到控制，包括 SOR、顺铂经导管动脉输注和经导管动脉化疗栓塞 (TACE)。继续400mg的剂量，因为肿瘤显示出稳定的疾病反应，血压升高和1级手足皮肤反应的不良事件用钙通道阻滞剂和尿素乳膏控制。
肺和纵隔的转移性肿瘤在 SOR 稳定两年后显示出进展性疾病。对增加剂量的 SOR 没有反应，并且由于 SOR 的不良事件概况以及基于肿瘤中 FGFR4 的表达，患者接受了 12 mg/天剂量的乐伐替尼作为二次治疗，而不是瑞戈非尼，瑞戈非尼具有与 SOR 相似且更严重的不良事件风险。
开始这种治疗后，实验室数据显示肝酶轻度增加：甲胎蛋白 (AFP) 为 113 ng/mL，脱-γ-羧基凝血酶原 (DCP) 为 843.6 ng/mL。乐伐替尼成功延续两个月后，CT 显示肝功能显着下降， 肺和纵隔肿块，显示中央坏死改变，无任何强化。肿瘤标志物显示出显着降低：AFP 和 DCP 分别降至 20 ng/mL 和 205.6 ng/mL。幸运的是，乐伐替尼给药后肝储备功能未见显着变化。
到目前为止，该患者在接受乐伐替尼治疗后病情稳定，并且在继续使用钙通道阻滞剂和尿素乳膏的同时还活着，一般情况良好，未确认显着不良事件。
为了验证 SOR 和乐伐替尼（仑伐替尼）治疗效果的差异，对切除的肿瘤标本进行了免疫组织化学检查。虽然肿瘤对 FGFR2 呈阴性和 FGFR3, FGFR4 染色呈强阳性和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) α，PDGFRβ和 FGFR1显示轻度阳性染色。
HCC 是最常见的肝癌类型，占病例的 70-90%，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管治疗策略取得了进步，但反应率和总生存率仍然很低。为了改善不可切除的 HCC 的结果，已经开发了各种 MTA 并测试了它们的功效。在用于 HCC 的 TKI 中，据报道乐伐替尼比 SOR 更强烈地抑制 HCC 中的 VEGFR1-3、FGFR1-4、c-Kit 和 RET。与 SOR 相比，对 FGFR4 的强效活性是乐伐替尼（仑伐替尼）的一个显着特征，IC50乐伐替尼和 SOR 的 FGFR4 值分别为 43 和 3,400 。
虽然这些有前途的TKI已被批准并显示出治疗效果，只有少数报道描述在与TKI的治疗的患者治疗反应和存活的预测因子。金等人。据报道，进行性疾病 (PD) 组的血清碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 水平显着高于 SOR 治疗的非 PD 组（平均 bFGF 3.07 vs. 1.65 pg/mL；p<0.001）。和芬恩等人。据报道，血清 FGF21 水平较高的患者（乐伐替尼，n=70；SOR，n=27）在乐伐替尼组中的总生存期（OS）比在 SOR 组中长（中位 OS 为 10.9 个月与 6.8 个月；P交互作用= 0.04) 。此外，对 HCC 组织样本（乐伐替尼，n=34；SOR，n=24）的分析表明，与 SOR 治疗相比，使用 LEN 治疗具有较高 VEGF 和 FGF 家族基因表达的患者具有更长的 OS。另外，最近显示FGF19-FGFR4复合物的表达，以提高肝癌的进展和要与预后不良相关联。松木等人。还报道了乐伐替尼通过在体外和体内抑制 FGF19-FGFR4 过表达的 HCC 细胞系中的 FGF 信号通路来抑制肿瘤生长，而这种作用在 SOR 给药时未观察到。一项针对 HCC 患者的特定 FGFR4 抑制剂的 I 期临床试验显示，FGF19 阳性 HCC 患者的总体缓解率为 17%，FGF19 阴性 HCC 患者的总体缓解率为 0%。这一发现表明 FGF19-FGFR4 的表达可以作为治疗靶点，并且由于乐伐替尼对 FGF-FGFR4 表达的 HCC 病例比没有表达的 HCC 诱导更好的治疗效果，FGFR4 表达可以是一个预测因子使用 MTA 时的治疗效果。
Yamauchi 等人支持这些结果。据报道，肿瘤组织中 FGFR4 的表达与乐伐替尼（仑伐替尼）对反应和生存获益的疗效显着相关。他们还表明，肿瘤中 FGFR4 的阳性免疫组织化学是乐伐替尼治疗效果的潜在预测指标。这些先前的发现支持了本案例的结果，表明对乐伐替尼 的反应良好。
然而，由于 SOR 通过 Raf 和细胞外信号调节激酶 (ERK) 途径抑制丝裂原活化蛋白激酶途径，因此表达高水平磷酸化 ERK 的 HCC 患者在接受 SOR 治疗时显示出更长的进展时间 (TTP)具有低水平的磷酸化 ERK。因此，确定这些分子在 HCC 病变中的表达对于选择最合适的 MTA 很重要。
在最近的一份报告中，与 SOR 相比，程序性死亡配体 1 抑制剂 atezolizumab 和 VEGF 抑制剂贝伐珠单抗的联合治疗改善了晚期 HCC 患者的 OS 和无进展生存期。随着我们对 HCC 中分子信号传导的理解取得进展，最终可以满足对预测性生物标志物以指导有效使用这些治疗方案的迫切临床需求。
我们的研究受到以下事实的限制，即免疫组织化学分析是使用肝脏中的 HCC 肿瘤进行的，而不是从肺或纵隔收集的肿瘤，它们可能具有不同的特征。此外，各种治疗，包括低剂量顺铂和 5-氟尿嘧啶、SOR 和 TACE，可能通过抑制或进一步激活改变了剩余肿瘤细胞中的 FGFR4 表达。具有在与乐伐替尼治疗HCC病例数量的增加）中，基于在所述目标肿瘤和其抑制剂的FGFR的表达将指导我们的HCC病例管理以更精确的方式随机试验。此外，这些 MTA 的组合将在具有分子异质性的 HCC 病例中带来更好的反应。
总之，我们经历了一个 FGFR4 表达高的 HCC 病例，在对 SOR 反应不佳后用乐伐替尼有效治疗。结果表明，乐伐替尼（仑伐替尼）应被视为 FGFR4 高表达或异常表达患者的一线治疗，同时谨慎监测副作用。需要积累更多案例的信息；然而，该报告指出了分析肿瘤中基因表达的重要性，以确保精准医疗的有效应用。微信扫描下方二维码了解更多：
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