小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性恶性肿瘤，迫切需要新疗法。我们的目标是确定 PARP 抑制是否可以使 SCLC 细胞对电离辐射 (IR) 敏感，如果是，则确定 PARP 捕获对放射增敏的贡献。短期活力测定和克隆存活测定 (CSA) 用于评估六种 SCLC 细胞系的放射增敏作用。在 CSA 中鉴定并比较了具有相同酶抑制活性但 PARP 捕获活性不同的 veliparib 和他拉唑帕尼（talazoparib）的剂量。Talazoparib、IR 及其组合在三个患者来源的异种移植 (PDX) 模型中进行了测试。
结果：
他拉唑帕尼（talazoparib）在短期活力测定中对 6 个 SCLC 细胞系中的 5 个进行放射增敏，并通过 CSA 在 3 个细胞系中的 3 个中证实。200 nM talazoparib 和 1600 nM veliparib 的浓度同样抑制 PAR 聚合；然而，talazoparib 表现出更大的 PARP 捕获活性，这与优异的放射增敏作用有关。与 veliparib 相比，这一观察结果进一步与他拉唑帕尼（talazoparib）诱导的双链 DNA 断裂数量增加相关。最后，在 3 个 SCLC PDX 模型中，0.2 mg/kg talazoparib体内剂量与 IR 联合引起肿瘤生长抑制，但不是作为单一药物。
结论：
PARP 抑制有效地使 SCLC 细胞系和 PDX 对 IR 敏感，而 PARP 捕获活性增强了这种效果。PARP 抑制剂，尤其是那些具有高 PARP 捕获活性的抑制剂，可能是提高 SCLC 放射治疗疗效的有力工具。
在这项研究中，我们发现低剂量的 PARP 抑制剂会使 SCLC 细胞系和 PDX 对辐射敏感。我们进一步发现，PARP 捕获可能在 SCLC 细胞的放射增敏中起重要作用，因为与 veliparib 相比，他拉唑帕尼（talazoparib）是一种更有效的放射增敏剂，在选择的浓度下可产生等效的酶抑制。
尽管辐照技术取得了进步，但 SCLC 辐照后的局部故障率仍然很高。在 LS-SCLC 中，胸部放疗是化疗同步治疗的一个组成部分，36-52% 的患者将胸部局部衰竭作为第一个失败部位。此外，在最近的一项研究中，化疗后 ES-SCLC 随后接受单独胸部放疗，44% 的患者在首次复发时出现了局部胸廓衰竭。这些高失败率突出表明需要新的治疗方法来提高辐射的功效。在我们的研究中，我们发现 PARP 抑制导致显着的放射增敏，浓度为 20 nM 时 DMF 为 1.40 至 2.88。相比之下，1000 nM olaparib 的类似实验产生的 DMF 为 1.11-1.61 的头颈部鳞状细胞癌和 1.72-2.06 的非 BRCA 突变乳腺癌。在受照射的神经胶质瘤细胞系中，500 nM 的 PARP 抑制剂 KU-0059436 产生 1.08–1.36的DMF。我们在 SCLC 细胞系中观察到的特别高的 DMF 可能表明 SCLC 对联合 PARP 抑制和辐射特别敏感。作为一种高度突变的肿瘤，TP53和RB1、SCLC 可能特别依赖于完整的 DNA 损伤修复途径，以控制辐射和 PARP 抑制的细胞损伤。
Owonikoko 等人最近的一项研究。在 SCLC 中检查了 veliparib 与放疗的组合。在这项更大的研究中，在体外和体内检查了 veliparib 和化学疗法的组合，通过在 2 个 SCLC 细胞系中的短期活力测定确定，veliparib 与放疗联合时在体外具有累加效应。我们的结果与这项研究一致，该研究表明 veliparib 在测试浓度下与辐射具有相加但没有协同作用。在本研究中，除了在更大的 SCLC 细胞系中进行活力测定外，我们还评估了 CSA 的克隆形成，这是评估放射治疗效果的一个重要终点。我们进一步证明了 talazoparib 与 veliparib 相比具有显着的放射增敏作用，并证实了我们的体内观察.由于他拉唑帕尼（talazoparib）是比 veliparib 更有效的放射增敏剂，这表明 PARP 捕获有助于放射增敏，并提供证据表明具有更高 PARP 捕获活性的临床 PARP 抑制剂可能比效力较低的 PARP 捕获剂与放射联合使用更有效。PARP 捕获可能在 SCLC 中发挥特别重要的作用，因为捕获依赖于 PARP1 酶的存在，并且 PARP 在 SCLC 中高度表达。需要进一步研究 PARP 捕获在其他组织学的放射增敏中的作用的普遍性。
随着疗效的增加，毒性增加的可能性令人担忧，尤其是 PARP 捕获活性似乎与最大耐受 PARP 抑制剂剂量成反比。在小鼠模型中，PARP 抑制与胸部照射相结合时显示出增加食道和皮肤毒性，与 veliparib 相比，与他拉唑帕尼（talazoparib）相关的毒性更严重。在我们的研究中，接受 他拉唑帕尼（talazoparib） 和放疗联合治疗的小鼠体重减轻比单独治疗的效果更大。然而，该组在联合治疗完成后不久就开始恢复体重，并在 3 周内重新建立基线体重。值得注意的是，远低于单药疗效所需的 talazoparib 剂量足以使放射增敏。在 0.2 至 20 nM 的 talazoparib 细胞系中观察到放射致敏作用，通常比单药 EC50低至少 10 倍，并且0.2 mg/kg 的体内放射致敏剂量比安全且有效的剂量降低至少 33%。作为单一代理有效。使用低剂量的 PARP 抑制剂进行放射增敏时，全身毒性的可能性较小，正常组织的局部放射增敏可能更值得关注。SCLC 中 PARP 抑制剂的高 DMF 可能允许在有效辐射剂量和不可接受的局部毒性之间留出很大的窗口，但未来的研究和临床证实是有必要的。
最后，我们注意到 SCLC 细胞系对他拉唑帕尼（talazoparib）、辐射及其组合的敏感性存在显着差异。例如，放射增敏所需的浓度从 0.2 nM 到 20 nM talazoparib 不等，在一种细胞系 NCI-H69 中，我们没有观察到任何浓度的放射增敏。最近，已经探索了几种蛋白质作为 PARP 抑制剂敏感性的预测因子，包括我们和其他人报告的 SLFN11。在本研究中，无论 SLFN11 表达如何，细胞系都被放射致敏，并且 SLFN11 中高（化学治疗 SCRX-Lu149）和低（JHU-LX44 和化学抗性 SCRX-Lu149）的 PDX 被他拉唑帕尼（talazoparib）放射增敏，扩大了可能受益的患者人群从这个组合。此外，与 PARP 抑制剂敏感性相关的其他蛋白质，如 ATM、E-钙粘蛋白和 DNA-PKcs，在与辐射联合时的影响仍不清楚。对辐射和 PARP 抑制剂组合的耐药性和敏感性机制将在未来的研究中很重要。
总之，低剂量的 PARP 抑制剂，尤其是那些具有更高 PARP 捕获活性的抑制剂，足以使 SCLC 细胞系和 PDX 放射增敏。我们目前正在计划一项 I 期临床试验，以研究将 PARP 抑制剂与放疗联合用于 SCLC 患者的安全性和可行性。由于 SCLC 患者的预后仍然不佳，新的治疗方法和新的分子疗法对于改善肿瘤控制和患者预后至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：
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