维加特/尼达尼布有可能成为瘢痕疙瘩全身治疗药物

　　瘢痕疙瘩是一种良性皮肤肿瘤，其特点是细胞增殖活性高，侵袭正常皮肤，生长不受控制，细胞外基质过度生成和沉积，经多种治疗后复发率高。维加特/尼达尼布是一种靶向VEGF、PDGF、FGF和TGF-β受体的酪氨酸激酶受体抑制剂，被证实在抗血管生成和治疗各种类型的癌症中有效。在这项研究中，我们研究了尼丹尼对瘢痕疙瘩成纤维细胞的体外和体外模型的影响。从49例患者的54例活跃期瘢痕标本中制备了瘢痕成纤维细胞。我们发现，尼达尼布 (1 ~ 4 μM)剂量依赖性抑制细胞增殖，诱导G0/G1细胞周期阻滞，并抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的迁移和侵袭。显著抑制I型胶原蛋白(COL-1)、III型胶原蛋白(COL-3)、纤维连接蛋白(FN)、结缔组织生长因子(CTGF)的基因和蛋白表达，以及其他病理因子的基因表达，如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、纤溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1)、fk506结合蛋白10 (FKBP10)、热休克蛋白47 (HSP47)在瘢痕疙瘩成纤维细胞中的表达。此外，维加特/尼达尼布治疗显著抑制p38、JNK、ERK、STAT3和Smad的磷酸化，增强各种生长因子受体的内吞作用。使用体外组织外植体模型，我们发现维加特/尼达尼布显著抑制细胞增殖、迁移和胶原蛋白的生成。该药物还明显破坏体外微血管结构。总之，我们的研究结果表明，维加特/尼达尼布有可能成为瘢痕疙瘩全身治疗的潜在靶向药物。

　　维加特/尼达尼布被报道为PDGFR-α和β、VEGFR-1、2、3和FGFR-1、2、3的血管生成抑制剂，并被证实在多种癌症的治疗中有效。此外，维加特/尼达尼布的抗纤维化作用也被用于治疗多种纤维化相关疾病，如IPF和系统性硬化。最近的研究也表明，维加特/尼达尼布可能靶向TGF-β信号通路。

　　TGF -β,VEGF、PDGF和bFGF参与瘢痕瘤机制，和维加特/尼达尼布是一个很好的候选人有针对性的药物治疗瘢痕疙瘩,这将是有趣的探索维加特/尼达尼布的角色在抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞的各种病理活动未来临床研究的临床前实验证据。

　　本研究表明，维加特/尼达尼布可以抑制多种病理表型，包括体外抑制细胞增殖，细胞周期阻滞在G0/G1期，体外和体外抑制KF迁移和侵袭。此外,它还显著地抑制COL-1的基因表达,FN,αsma,及其体外蛋白生产(图4)。减少蛋白质的生产也证实了体外模型(图5)。此外,矩阵退化可能是增强通过药物治疗,如PAI-1的基因表达,一种在瘢痕疙瘩成纤维细胞[32]中高表达的丝氨酸蛋白酶抑制剂被显著抑制。此外，维加特/尼达尼布还显著抑制FKBP10和HSP47的基因表达，这两种基因在纤维化组织中都是高表达的[33,34]。此外，本研究表明，药物抑制了MMP-1和MMP-3基因的表达，这也可能是体外培养的组织外植体中细胞迁移受到抑制的部分原因，其中细胞迁移出组织外植体也需要基质降解。

　　这种药物的缺点是它也抑制了正常皮肤成纤维细胞的增殖(数据未显示)，并可能影响其他生理活动。此前一项关于肺纤维化的研究也表明，在IPF中，维加特/尼达尼布对正常肺成纤维细胞和成纤维细胞在细胞增殖、α-SMA表达和肌成纤维细胞外观方面有相似的抑制作用。这一证据表明，维加特/尼达尼布不太可能是瘢痕细胞特异性的，对正常细胞的某些毒性作用是可能的。因此，局部应用该药物治疗瘢痕疙瘩将是一种理想的方法。

　　综上所述，本研究表明，维加特/尼达尼布通过抑制TGF-β/Smad和mapk信号通路，通过阻断激酶ATP结合，增强激酶内化，可有效抑制KFs的增殖、迁移、侵袭和ECM沉积。虽然其具体机制仍需进一步探索，但目前的研究结果支持了维加特/尼达尼布有可能成为瘢痕疙瘩靶向治疗的候选药物的结论，值得今后进行临床研究。微信扫描下方二维码了解更多：