米托坦(mitotane)治疗转移性睾丸间质细胞瘤

　　mitotane (米托坦) 用于肾上腺皮质癌的辅助治疗和晚期治疗，可抑制肿瘤生长和肿瘤相关类固醇的产生。肾上腺和性腺都是具有类固醇活性的器官，并具有共同的胚胎起源。在这里，我们描述了米托坦（mitotane）对两名睾丸转移性 Leydig 细胞瘤 (LCT) 和相关的严重雄激素过多（血清睾酮分别为 93 和 88 nmol/L；男性参考范围为 7-27 nmol/L）的影响。两人都患有严重的烦躁、失眠和易怒，他们形容这些症状无法忍受并扰乱了正常的生活活动。通过气相色谱-质谱法 (GC-MS) 进行的尿类固醇分析证实雄激素产生过多，并揭示糖皮质激素和糖皮质激素前体同时产生过多，在生理条件下，它们仅由肾上腺产生，而不由性腺产生。在姑息治疗中，他们开始使用米托坦，迅速控制了激素过量和使人衰弱的临床症状，恢复了正常的生活质量。GC-MS 显示类固醇生成正常化和 5α-还原酶活性降低，导致雄激素激活减少，成像显示疾病稳定 4-10 个月。

　　总之，米托坦（mitotane）可以非常有效地控制转移性 LCT 中的类固醇过量，在某些情况下具有抗肿瘤活性。它在生理条件下仅由肾上腺产生，而不由性腺产生。在姑息治疗中，他们开始使用米托坦，迅速控制了激素过量和使人衰弱的临床症状，恢复了正常的生活质量。GC-MS 显示类固醇生成正常化和 5α-还原酶活性降低，导致雄激素激活减少，成像显示疾病稳定 4-10 个月。

　　在这里，我们在两名患有转移性睾丸 LCT 与严重雄激素过多相关的患者中使用米托坦（一种已建立的肾上腺皮质癌药物），临床表现为严重的烦躁、失眠、易怒和注意力不集中。使用米托坦治疗后，两名患者的体征和症状都得到了显着改善，类固醇过量迅速恢复正常，放射学量化的肿瘤负荷也有所稳定。

　　在全面的 PubMed 搜索中（搜索词：Leydig 细胞瘤、恶性 Leydig 细胞瘤、转移性 Leydig 细胞瘤、米托坦、溶血素和 o,p'DDD），我们确定了八例用米托坦治疗的 LCT。4 名患者仅在很短的时间内（3 天至 8 周）接受米托坦作为转移性 LCT 的二线或三线治疗；他们都没有表现出生化、临床或放射学反应。其余 4 例接受米托坦作为转移性 LCT 的一线治疗，治疗持续时间在 10 周到 33 个月之间。在米托坦治疗期间，所有四名患者都经历了显着的放射学肿瘤反应和类固醇过量减少。Azer 和 Braunstein 使用米托坦治疗一名转移性 LCT 患者六个月，结果显着反应，多发肺转移完全缓解，在复发前持续三个月。在两个病例中观察到数月内肿瘤负荷的放射学减少。Abelson 和同事注意到接受米托坦治疗 18 个月的转移性 LCT 患者的 17-酮类固醇排泄显着减少和临床改善，而他的播散性转移灶进展。加上我们病例的经验，米托坦（mitotane）可以被认为是转移性 LCT 中值得的姑息治疗选择，特别是当该疾病与类固醇过量相关时。

　　在人类胎儿发育过程中，肾上腺和性腺都来自泌尿生殖嵴，它们都具有生成类固醇的能力，尽管具有不同的特征，即性腺中的性类固醇合成和肾上腺中的糖皮质激素、盐皮质激素和雄激素前体合成。良性睾丸肾上腺静止肿瘤，在先天性肾上腺增生的男性中经常发现，已被证明显示出肾上腺和性腺类固醇生成的特征 。使用质谱法，我们观察到我们的两名 LCT 患者不仅表现出雄激素过多，而且还增加了糖皮质激素前体和皮质醇的产生，而没有库欣综合征的临床症状。先前在恶性 LCT 患者中的两个病例报告描述了通常由肾上腺皮质产生的类固醇的异位产生，包括皮质醇和醛固酮。在我们的两个案例中，雄激素过多和糖皮质激素过量产生都对米托坦治疗反应良好。GC-MS 综合类固醇代谢组图谱已成功用于区分恶性和良性肾上腺皮质肿瘤。在未来的研究中测试类固醇代谢组分析是否也有助于区分良性和恶性 LCT 并在后续监测中发挥作用将是有用的。

　　最近的研究表明，甾醇-A-酰基转移酶 1 (SOAT1)，以前也称为酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶的 ACAT-1，是米托坦（mitotane）作用的靶标。SOAT1 位于内质网中，参与游离胆固醇的细胞内酯化。John Achermann 的小组已经表明，这种酶在 SF-1 的下游起作用，并且对于调节肾上腺类固醇生成很重要。最近的一项研究提供了在肾上腺皮质细胞模型中米托坦抑制 SOAT1 的证据，证明在用米托坦处理后游离胆固醇、氧甾醇和脂肪酸增加。我们从患者 2 的肿瘤复发中获得了福尔马林固定的石蜡包埋组织，并将其用于对 SOAT1 进行免疫组织化学。分别在 60% 和 30% 的细胞中检测到主要是高和中度表达。因此，米托坦的类固醇改善和抗增殖作用很可能不仅在肾上腺皮质癌中而且在 LCT 中都由 SOAT 介导。

　　根据我们目前的研究结果，在睾丸转移性 LCT 的姑息治疗中使用米托坦（mitotane）似乎可行且有用，可有效控制肿瘤相关的类固醇过量，并可能对疾病进展产生有益影响，是罕见内分泌疾病的可行治疗选择对细胞毒性化学疗法或放射疗法无反应的癌症。微信扫描下方二维码了解更多：