尼达尼布(nintedanib)抑制肝内胆管癌的侵袭性

　　肝内胆管癌是一种极具挑战性的恶性肿瘤。ICC组织中的成纤维细胞已被确认为促进ICC细胞恶性行为的癌相关成纤维细胞(CAFs)。据报道，一种抗纤维化药物尼达尼布（nintedanib）可抑制肝纤维化中激活的肝星状细胞。

　　方法：

　　我们研究了尼达尼布（nintedanib）是否能在体内外抑制ICC组织中CAFs的促癌作用。

　　结果：

　　CAFs促进ICC细胞的增殖和侵袭。Nintedanib抑制表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的活化CAFs，抑制CAFs的icc促进作用。Nintedanib大大降低了CAFs分泌的促癌细胞因子，如白细胞介素(IL)-6 (IL-6)和IL-8的水平。一项体内研究表明，nintedanib可降低异种移植ICC的生长并激活表达α-SMA的CAFs，与对照组和单药治疗组相比，nintedanib和吉西他滨联合治疗CAFs和ICC细胞显示出最强的肿瘤生长抑制作用。

　　结论：

　　尼达尼布（nintedanib）通过抑制CAF的激活和促癌细胞因子的分泌来抑制CAFs的促癌作用。我们的研究结果表明，将传统的细胞毒性药物与靶向CAFs的nintedanib相结合的治疗策略，对于通过激活的CAFs克服难治性ICC是有希望的。

　　在此，我们证明了在体内和体外，CAFs促进ICC的恶性肿瘤，而尼达尼布（nintedanib）治疗抑制了CAFs增强ICC细胞侵袭能力的能力。本研究首次在体内证实了尼达尼布（nintedanib）对CAF的抑制作用。我们还发现，抗纤维化药物nintedanib对CAFs产生的各种细胞因子如IL-6、IL-8、VEGF、VCAM1和骨桥蛋白均有强烈的抑制作用。此外，体内实验表明，nintedanib抑制肿瘤α- sma阳性染色区，与单药治疗相比，联合吉西他滨对肿瘤生长的抑制更大。这表明，nintedanib靶向治疗CAFs和吉西他滨靶向治疗ICC细胞是治疗活化CAFs难治性ICC的有效手段。

　　近年来，肿瘤组织中肿瘤-间质相互作用被认为在肿瘤进展中发挥重要作用，并在一些综述中得到了强调。9-11为了靶向肿瘤-间质相互作用，人们积极研究抗癌治疗，不仅针对癌细胞，也针对间质CAFs。最近的研究表明，navitoclax,22白藜芦醇12和依维莫司23在胆管癌中抑制CAFs。之前我们报道过抗纤维化药物conophylline，一种天然的长春花生物碱化合物，可以通过抑制来自于胰腺癌星状细胞的CAFs来抑制胰腺癌的进展与我们之前的发现一致，一些研究人员报道了con茶碱作为肝和胰腺中激活的星状细胞的抑制剂的基本作用。24,25在这项研究中，我们重点研究了fda批准的抗纤维化药物尼达尼布（nintedanib）对ICC组织中生成的CAFs的作用。尼达尼布（nintedanib）是一种多种酪氨酸激酶的抑制剂，如FGFR, VEGFR和PDGFR，它对特发性肺纤维化患者的间质纤维化有治疗作用。16-18此前有报道称，nintedanib通过抑制活化的具有α-SMA的肝星状细胞(这是活化的星状细胞的标志)，明显抑制化学诱导的肝纤维化在本研究中，抗纤维化药物尼达尼布（nintedanib）通过α-SMA抑制活化的CAFs，增强ICC细胞的侵袭性。从这些观察来看，抗纤维化药物如nintedanib可能是抑制肿瘤-间质相互作用的候选药物，包括通过抑制α-SMA激活的CAFs来抑制癌细胞和CAFs。

　　Nintedanib已被证明能抑制肺成纤维细胞和肝星状细胞的增殖和激活。18,19此外，体外使用cafc - cms研究表明，尼达尼布（nintedanib）可以抑制CAFs在肺腺癌中的促肿瘤作用已报道PDGF/PDGFR和FGF/FGFR信号的激活可显著诱导包括CAFs在内的成纤维细胞的增殖和激活;26-28然而，如上所述，nintedanib已被证实可抑制PDGFR和FGFR。胆管癌细胞通过分泌PDGF刺激CAFs的迁移在本研究中，我们发现nintedanib在体外和体内均能抑制ICC细胞CAFs的增殖和激活。因此，我们认为nintedanib通过抑制CAF激活因子如PDGF/PDGFR和FGF/FGFR信号通路来抑制ICC衍生的CAFs的激活。

　　在一项旨在阐明nintedanib单药治疗大肠癌患者的抗肿瘤作用的临床试验中，单药治疗并不能提高这些患者的总生存率相反，尼达尼布（nintedanib）联合多西他赛已被用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗在目前的研究中,一个低浓度(1μM) nintedanib不能抑制ICC细胞系的增殖(图2)。nintedanib被认为是更有效的比癌细胞在战乱国家,因为低浓度(1μM) nintedanib可以专门抑制CAF体外活化和细胞因子的分泌。在体内研究中，单用尼达尼布（nintedanib）可强烈抑制异种移植瘤间质α- sma阳性染色，但不能强烈抑制ki -67阳性ICC细胞比例。我们的研究结果也表明，nintedanib在体内特异性抑制CAFs的增殖和激活。相反，单独给吉西他滨可以抑制异种移植瘤中ki -67阳性ICC细胞的比例，但不能抑制间质α- sma阳性染色。吉西他滨是一种典型的细胞毒性药物，作用于增殖的癌细胞，被认为仅对具有高增殖潜能的ICC细胞有效。有趣的是，nintedanib和吉西他滨联合治疗显示肿瘤缩小，基质α- sma阳性染色和ki -67阳性ICC细胞减少。这些数据表明，尼达尼布（nintedanib）和吉西他滨分别抑制α-SMA激活的CAFs和增殖的ICC细胞。因此，联合使用nintedanib和细胞毒性药物，如吉西他滨和多西他赛，可能对α-SMA激活的CAFs癌症非常有效。

　　综上所述，我们证明了尼达尼布（nintedanib）通过抑制CAF的激活和多种促癌细胞因子的分泌来抑制CAFs的促癌作用。Nintedanib可能是一个有用的工具，同时调节激活的CAFs和促癌细胞因子。此外，我们发现吉西他滨和nintedanib的联合，一种靶向癌细胞，另一种靶向CAFs，分别显著降低了异种移植肿瘤模型中的肿瘤体积。因此，联合使用尼达尼布（nintedanib）和细胞毒性药物治疗激活的CAFs可能有希望克服难治性ICC。

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