尼达尼布(nintedanib)抑制肿瘤细胞生长和诱导肿瘤收缩

　　三血管激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）是一种口服有效的、有效的、选择性的肿瘤血管生成抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子受体(VEGFR) 1-3、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和-β和成纤维细胞生长因子受体(FGFR) 1-3的酪氨酸激酶活性。Nintedanib已获监管部门批准，与多西他赛联合治疗腺癌非小细胞肺癌(NSCLC)。此外，尼达尼布（nintedanib）已被批准用于治疗特发性肺纤维化。在这里，我们报道了一个广泛的激酶筛选结果，在低纳米摩尔范围内确定了额外的激酶作为nintedanib的靶点。已知这些激酶中有几个发生了突变或过表达，并参与了肿瘤的发展(盘素结构域受体家族，成员1和2，原肌凝蛋白受体激酶A (TRKA)和C，在转染原癌基因[RET原癌基因]中重新排列)，以及纤维化疾病(如ddr)。在显示潜在nintedanib靶点分子改变的肿瘤细胞系中，该抑制剂显示了直接的抗增殖作用:在携带PDGFRα放大(ampl.)的NSCLC细胞系NCI-H1703;胃癌细胞系KatoIII和乳腺癌细胞系MFM223，均由FGFR2扩增驱动;含有突变FGFR2的AN3CA(子宫内膜癌);FLT3突变的急性髓系白血病细胞系MOLM-13和MV-4-11-B;和含有CCDC6-RET融合的NSCLC腺癌LC-2/ad。然而，有效的激酶抑制并不会严格转化为抗增殖活性，这在trka依赖的细胞系CUTO-3和KM-12中得到了证实。重要的是，尼达尼布（nintedanib）治疗NCI-H1703异种肿瘤引起了有效的肿瘤收缩，这表明除了对肿瘤基质的抗血管生成作用外，还直接作用于肿瘤细胞。这些发现将对未来基于基因组的nintedanib临床试验具有指导意义。

　　三联血管激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）已获监管部门批准，用于特发性肺纤维化的治疗，以及与多西他赛联合治疗二线NSCLC。在这份报告中，我们首次提出了nintedanib直接和有效地抑制肿瘤生长的药理学证据，这些肿瘤是由nintedanib靶激酶的基因改变驱动的。对240个肿瘤细胞系的筛选显示有12个对nintedanib敏感的细胞系，其中近一半来自白血病。16个尼丹尼敏感激酶在这些细胞系中被扩增、突变或过表达。这些突变中没有一个代表各自激酶域的已知功能热点，它们的功能影响目前尚不清楚;然而，激酶结构域外突变的激活特性已经被证实，例如PI3激酶。在尼达尼布（nintedanib）靶基因中没有表现出突变的两种细胞系表现出多种突变和扩增模式，这些突变和扩增模式过于复杂，无法得出明确的nintedanib敏感性决定因素。16种尼丹尼敏感激酶的改变并不只发生在敏感细胞系;它们也存在于不敏感细胞系中，我们认为这些细胞系依赖于其他改变和组合来驱动恶性行为。

　　在TCGA数据库中查询这些激酶的联合畸变发生率。胃癌所占比例最高(42.2%)，其次为AML(10%)。FLT4和PDGFRB在胃癌和AML中经常过表达，这表明尼达尼布（nintedanib）可能对这些特定的患者群体的治疗有用。

　　这在科学或临床环境中具有潜在的重要意义，因为在这种环境中，肿瘤治疗正变得越来越碎片化，而这是基于对预处理肿瘤活检的分析所获得的遗传信息。目前，这种方法已在患有EML-ALK或EGFR突变的NSCLC患者的治疗中得到很好的确立，这些患者在一线接受针对这些突变的适当TKIs。癌症的突变筛查越来越多地被纳入标准临床实践，需要更多的靶向和耐受性良好的药物。正如本报告所示，除了能有效抑制肿瘤血管生成外，尼达尼布（nintedanib）还能有效阻断由PDGFRA、FGFR2、RET和FLT3改变驱动的肿瘤细胞增殖。我们的研究表明，这种抗增殖活性也转化为在体内使用尼替尼抗肿瘤(包括肿瘤缩小)的强大的单药抗肿瘤疗效。

　　这些结果表明，尼达尼布（nintedanib）具有双重作用:一方面抑制肿瘤血管生成;另一方面，它直接干扰肿瘤细胞的增殖，导致细胞凋亡。这为nintedanib在肿瘤亚型中的治疗开辟了新的可能性，这取决于PDGFRA、FGFR2、RET或FLT3基因改变，无论是单独或联合化疗。据报道，约20%的AML患者发生与FLT3基因内串联复制相关的AML (FLT3 ITD突变)(Döhner等，2015)。它与不利的结果相关，患者有可能复发。一种新的化合物，BET抑制剂，正在临床前和AML的1期试验中进行深入研究。在AML的FLT3突变亚群中，BET抑制剂BI 894999与nintedanib联合使用可提高生存获益，且耐受性良好。这些发现扩展了之前关于在体外环境下将BET抑制剂与FLT3酪氨酸激酶抑制剂结合的报道。

　　尼达尼布（nintedanib）已被证明是一种有效的抗血管生成和抗纤维化药物，已获监管部门批准作为一种抗癌药物和一种抗纤维化药物，分别与多西他赛和特发性肺纤维化联合使用，用于NSCLC的二线治疗。本报告中描述的其他特性，即PDGFR、FGFR、FLT3和RET改变驱动的肿瘤的抗增殖活性，可以认为是尼达尼布（nintedanib）在癌症治疗中的临床应用的未来附加价值。微信扫描下方二维码了解更多：