该研究表明，最大治疗中胆红素浓度和胆红素相对于基线的增加都与UGT1A1TA重复多态性密切相关。所评估的遗传标记均不能预测ALT升高。胆红素由UGT1A1代谢以消除。的UGT1A1基因变体TA7已知会导致降低的UGT1A1的表达，以及TA7/TA7（*28/*28）基因型使个体易患Gilbert综合征，发作性黄疸的良性形式。这个UGT1A1据报道，TA重复多态性也与由曲尼司特、尼罗替尼和茚地那韦等几种药物引起的高胆红素血症有关。
帕唑帕尼是UGT1A1活性的有效抑制剂在体外，用IC50为1.2 μ中号。因此，这项研究表明，帕唑帕尼诱导的高胆红素血症可能是UGT1A1活性的抑制与的遗传缺陷相结合的结果UGT1A1基因。这可能会导致更高水平的未结合高胆红素血症，通常与良性临床病程有关。与其他酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼、拉帕替尼和厄洛替尼相关的胆红素升高也可能与UGT1A1基因型有关。然而，据我们所知，这些化合物的药物诱导高胆红素血症的遗传研究数据尚不可用。
我们观察到38名孤立性高胆红素血症患者中有6名(16%)具有TA6/TA6基因型，这表明其他因素可能导致接受帕唑帕尼治疗的患者胆红素升高。在这六名患者中未观察到转氨酶同时升高。最近的一项全基因组关联研究确定OATP1B1是与胆红素水平相关的主要位点之一。本研究还评估了OATP1B1基因中的遗传标记，未发现与帕唑帕尼相关的胆红素升高有关。由于帕唑帕尼也是OATP1B1的有效抑制剂（体外），我们不能排除这样的可能性帕唑帕尼诱导的高胆红素血症可以抑制两者OATP1B1和UGT1A1活性与的遗传缺陷的组合的结果UGT1A1基因。与OATP1B1基因中的遗传标记缺乏关联可能源于这样一个事实，即帕唑帕尼在野生型和变异型中都将肝脏对胆红素的摄取抑制到相同水平。
在本研究评估的246名患者中，一名患者(0.4%)观察到ALT和胆红素同时升高。该患者是UGT1A1TA重复多态性的杂合子(TA6/TA7)，直接胆红素为0.5mgl–1，占TBL(2.3mgdl–1)的22%。由于培唑帕尼抑制UGT1A1和UGT1A1基因的遗传缺陷，UGT1A1活性降低可能是导致该患者胆红素升高的原因。帕唑帕尼治疗后ALT和胆红素水平同时升高可能表明肝毒性;因此，重要的是排除这种可能性以允许继续治疗。这一点尤为重要，因为持续抗癌治疗可能会带来更有利的临床结果，并且对于良性高胆红素血症患者应该是可行的，就像大多数接受帕唑帕尼治疗的患者一样。因此，对于每位患者，肝毒性的临床管理需要根据这种不良反应的严重程度和对患者的影响进行定制。此外，还应考虑观察到的转氨酶和胆红素升高所涉及的机制。
本研究侧重于评估RCC患者帕唑帕尼单药治疗的试验数据。对于本PGx分析中包括的患者，观察到的ALT或胆红素水平升高与肝转移无关。目前尚不清楚这些发现对帕唑帕尼与其他药物联合治疗方案的全部意义。显然，临床医生了解潜在的药物相互作用很重要，特别是与已知主要通过UGT1A1途径代谢和消除的化合物之间的相互作用。因此，应谨慎同时使用治疗指数较窄的帕唑帕尼和UGT1A1底物。不知道帕唑帕尼本身会受到UGT1A1的显着葡萄糖醛酸化。
我们发现的实际意义是让临床医生认识到，在排除溶血等其他原因后，接受培唑帕尼治疗的患者中孤立的高胆红素血症似乎具有良性病因。鉴于癌症危及生命的性质和未结合高胆红素血症的良性临床过程，数据不要求基于人群的前瞻性UGT1A1筛选以排除帕唑帕尼单药治疗的患者。帕唑帕尼Pazopanib治疗期间出现高胆红素血症的患者应进行胆红素分级，以区分非结合型高胆红素血症和结合型高胆红素血症。后者需要进一步调查。这可能有助于阐明胆红素升高的性质，并可能有助于区分药物性肝损伤进展的风险。这项研究的一个局限性是缺乏胆红素分级数据，无法全面评估UGT1A1多态性和未结合胆红素水平。详情请扫码咨询：
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