塞尔帕替尼(selpercatinib)开发用于治疗RET改变的癌症

　　Selpercatinib (塞尔帕替尼)是一种酪氨酸激酶受体RET(在转染过程中重排)抑制剂，由Loxo Oncology开发，用于治疗RET改变的癌症。根据I/II期LIBRETTO-001试验的结果，塞尔帕替尼（selpercatinib）最近被美国FDA批准用于RET融合阳性非小细胞肺癌、RET融合阳性甲状腺癌和RET突变型甲状腺髓样癌的治疗。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）是一种高选择性受体酪氨酸激酶RET(在转染过程中重排)抑制剂，由礼来公司全资子公司Loxo Oncology开发，用于治疗各种实体肿瘤，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和甲状腺癌。异常激活的RET可作为多种癌症的致癌基因;保留激酶结构域的RET融合是NSCLC和乳头状甲状腺癌的驱动因素，激活RET突变与多发性内分泌瘤2型和散发性甲状腺髓样癌(MTC)的不同表型相关。塞尔帕替尼（selpercatinib）于2020年5月在美国获批，用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC的成年患者。成人和儿科病人≥12岁晚期或转移性RET-mutant矿渣MTC需要系统性治疗的成人和儿科病人≥12岁晚期或转移性RET fusion-positive甲状腺癌需要系统性治疗和那些放射性iodine-refractory(如果放射性碘是合适的)。推荐剂量为120mg(体重< 50kg的患者)或160mg(体重≥50kg的患者)每日口服2次(≈12h)，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　体外，塞尔帕替尼（selpercatinib）能有效抑制RET突变型MTC细胞(MZ-CRC-1细胞系[ret918t]) RET突变型甲状腺髓样癌细胞(TT细胞系[RET C634W]) RET融合阳性甲状腺乳头状癌细胞(TPC-1细胞系[CCDC6-RET])和(NSCLC LC-2/Ad细胞系[CCDC6-RET])的增殖。但对不含RET改变的细胞系的抑制活性低20- 1700倍(n = 83)。在工程和患者来源的RET融合阳性和RET突变小鼠模型中，该药物也与肿瘤消退有关，包括含有V804M获得性耐药gatekeeper突变的RET融合阳性模型。在颅内注射CCDC6-RET融合阳性PDX细胞悬液的小鼠中，口服塞尔帕替尼（selpercatinib）显著延长生存期(中位数未达到)与对照组(中位数21天)相关。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）对心脏QTc间期的影响已经在志愿者中进行了研究，在平均稳态Cmax下，塞尔帕替尼（selpercatinib）160mg每日两次，预计QTc最大平均增加10.6 ms。

　　药物动力学

　　在癌症患者中，塞尔帕替尼（selpercatinib）在稳定状态下的AUC和Cmax以略高于剂量比例的方式增加，剂量介于20 - 240mg之间，每日两次(每日最大推荐总剂量的0.06-1.5倍)。在约7 d后达到稳态，中位积累比为3.4倍，剂量为160 mg，每日2次。平均稳态Cmax和AUC0-24h分别为2980 ng/mL和51600 ng·h/mL，中位tmax为2 h。塞尔帕替尼（selpercatinib）胶囊在志愿者中的平均绝对生物利用度为73%。在志愿者中，塞尔帕替尼（selpercatinib）与高脂肪膳食一起给药对塞尔帕替尼（selpercatinib）的AUC或Cmax没有显著影响。该药对患者的表观清除率(CL/F)为6 L/h，对志愿者口服后为32 h½。

　　在志愿者中，单次口服160mg放射性标记剂量的塞尔帕替尼（selpercatinib）后，未改变的药物占放射性的86%。在粪便和尿液中分别恢复了69和24%的放射性(分别保持不变的14和12%)。该药物主要通过细胞色素P450 (CYP) 3A4代谢。

　　体重的增加(27-177 kg)与塞尔帕替尼（selpercatinib）表观分布和清除体积的增加有关。根据年龄(15-90岁)、性别或轻度或中度肾损害，塞尔帕替尼（selpercatinib）的药代动力学在临床上未观察到显著差异，然而，没有足够的数据来描述严重肾损害对药物药代动力学谱的影响。轻度、中度和重度肝损害的存在使selpercatinib的AUC0-INF分别增加了7%、32%和77%，与[4]正常肝功能的受试者相比。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）与多个每日剂量的奥美拉唑共同给药与塞尔帕替尼（selpercatinib）AUC0-INF和Cmax降低有关，当selpercatinib在禁食时给药，而当与食物一起给药时没有相关。塞尔帕替尼（selpercatinib）与多个每日剂量的雷尼替丁共同给药对selpercatinib[4]的药动学谱无临床相关影响。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）与多剂量强CYP3A抑制剂伊曲康唑共给药后，塞尔帕替尼（selpercatinib）的AUC0-INF和Cmax分别增加133%和30%。selpercatinib与多剂量的中度CYP3A抑制剂地尔硫卓、氟康唑或维拉帕米共同给药，预计selpercatinib的AUC(增加60-99%)和Cmax(增加46-76%)[4]。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）与多剂量强CYP3A诱导剂利福平共给药后，selpercatinib AUC0-INF和Cmax分别降低87%和70%;共同的selpercatinib多个剂量的适度应用波生坦CYP3A抗病诱导剂或依法韦伦预计减少selpercatinib AUC Cmax 40 - 70%和34 - 57%,分别和共同服用弱CYP3A的多个剂量诱导物的莫达非尼预计减少的AUC和Cmax selpercatinib 33和26%,分别。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）与敏感的CYP2C8底物瑞格列奈共给药后，瑞格列奈的AUC0-INF和Cmax分别增加了188和91%。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）与敏感的CYP3A底物咪达唑仑共给药后，咪达唑仑的AUC0-INF和Cmax分别增加了54和39%。

　　塞尔帕替尼（selpercatinib）于2020年5月8日在美国获得首个批准，用于治疗转移性RET融合阳性NSCLC的成年患者。成人和儿科病人≥12岁晚期或转移性RET-mutant矿渣MTC需要系统性治疗的成人和儿科病人≥12岁晚期或转移性RET fusion-positive甲状腺癌需要系统性治疗和那些放射性iodine-refractory(如果放射性碘是合适的)。微信扫描下方二维码了解更多：