鲁索替尼/鲁索替尼相关的真性红细胞增多症感染

　　真性红细胞增多症 (PV) 是一种慢性血液病，其特征是红细胞升高和脾肿大。大约 98% 的 PV 患者携带 JAK2 突变。鲁索替尼 (芦可替尼) 是一种 JAK1/JAK2 抑制剂，在美国（2014 年）和欧洲（2015 年）均获得批准作为对标准疗法羟基脲耐药或不耐受的 PV 患者的二线适应症。在与批准相关的研究中，鲁索替尼 (芦可替尼) 实现了出色的 PV 控制。由于其作用机制，鲁索替尼 (芦可替尼) 还具有免疫抑制作用。正如预期的那样，在临床研究和实际应用中观察到感染率增加。在本概述中，我们汇编了所有以前关于鲁索替尼 (芦可替尼) 和 PV 感染的参考文献。然而，除了少数个别病例出现特殊感染和带状疱疹感染率增加外，没有特殊的高感染问题。给出了关于如何避免鲁索替尼 (芦可替尼) 治疗的 PV 患者感染的建议。

　　鲁索替尼 (芦可替尼) 是一种 JAK1/JAK2 抑制剂，被批准用于对羟基脲耐药或不耐受的真性红细胞增多症 (PV) 患者的二线治疗。由于鲁索替尼 (芦可替尼) 的免疫调节和免疫抑制作用，对感染的易感性增加。然而，即使未经治疗的骨髓增生性肿瘤 (MPN) 也会增加感染风险。为了获得有关 PV 中鲁索替尼 (芦可替尼) 相关感染的临床意义的更多信息，我们回顾了现有文献。没有基于证据的方法来管理感染风险。大多数关于鲁索替尼 (芦可替尼) 相关感染的数据都可用于 MF。在所有研究中，除水痘带状疱疹病毒 (VZV) 感染外，鲁索替尼 (芦可替尼) 组和对照组的感染率非常相似。然而，双侧弓形体病视网膜炎、播散性传染性软疣、结核分枝杆菌感染或乙型肝炎再激活的个别病例均有报道。在初次就诊和鲁索替尼 (芦可替尼) 开始之前，需要仔细评估 PV 患者的感染风险。建议对所有患者进行乙型肝炎筛查。PV 的鲁索替尼 (芦可替尼) 相关感染风险低于 MF，但与正常人群相比，VZV 感染的风险增加。但是，不建议对 PV 患者进行一级 VZV 预防，而二级预防可以单独考虑。由于早期治疗对 VZV 最有效，如果出现 VZV 的皮肤症状，应适当告知和培训患者立即就医。接种流感、带状疱疹、所有有感染风险的 PV 患者都应考虑肺炎球菌和肺炎球菌，特别是如果计划进行鲁索替尼 (芦可替尼) 治疗。目前的建议不支持在 MPN 患者中调整或终止 JAK 抑制剂以降低 COVID-19 的风险。

　　PV 患者发生血管和血栓并发症的风险较高，并且由于症状的严重负担而降低了生活质量。后者包括瘙痒、疲劳、全身症状、微血管障碍和出血。PV 治疗的基石是放血和低剂量乙酰水杨酸。进一步的治疗决定基于风险分层，在高风险情况下，需要进行细胞减灭术。高危因素包括 60 岁以上和既往动脉/静脉血栓形成。开始细胞减灭治疗的其他指征是有症状或进行性脾肿大、严重的疾病相关症状和血小板计数大于 1500 × 109/L 或白细胞增多 >15 × 109/L 。根据欧洲白血病网 (ELN) 的指导方针，PV 的一线细胞减灭疗法从羟基脲或干扰素 α 开始。然而，ELN 专家在他们的指南中同意在年轻患者中应谨慎使用羟基脲。2019 年 2 月，新型 Ropeginterferon alfa-2b 疗法被欧盟委员会批准为成人的一线疗法，用于治疗无症状性脾肿大的 PV。

　　由于失调的 JAK-STAT 通路在 MPN 发病机制中的关键作用，导致 JAK-STAT 信号增加和 MPN 相关炎症，在发现JAK2 V617F点突变后不久，JAK 抑制策略被用于临床试验2005 年。大约 60% 的骨髓纤维化和 98% 的 PV 患者携带JAK2突变（在 PV 中作为JAK2外显子 14 (95%) 或JAK2外显子 12 (3%) 突变）。然而，考虑到所有 MPN 患者的 JAK/STAT 信号传导失调，鲁索替尼 (芦可替尼) 是有效的，无论 JAK2 突变状态如何。JAK1 对促炎细胞因子的信号传递很重要，而 JAK2 是造血生长因子的介导受体分子。在过去十年中，JAK 抑制剂已发展成为 MPN 靶向治疗中最有趣和最有前途的一类活性物质。继两项中心 COMFORT 试验的阳性结果之后，Janus 激酶JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼于 2011 年在美国获批用于治疗中 2 级或高危原发性或继发性 MF 患者。一年后，也就是 2012 年，鲁索替尼 (芦可替尼) 在欧洲也被批准用于治疗 MF 和脾肿大和/或全身症状的患者。根据 RESPONSE 试验（RESPONSE 和 RESPONSE-2）的结果，在美国（2014 年）和欧洲（2015 年）中，鲁索替尼被批准作为对羟基脲耐药或不耐受的 PV 患者的二线适应症,。在两项 RESPONSE 试验中，鲁索替尼在这些预先治疗的 PV 病例中均实现了血细胞比容和脾肿大的控制，自初始诊断以来的中位时间超过 8 年。此外，如使用 MPN-SAF 问卷确定的那样，鲁索替尼的使用导致症状负担的显着改善。

　　然而，在 RELIEF 研究中，鲁索替尼治疗仅与总症状评分细胞因子症状群 (TSS-C)改善趋势相关]。RELIEF（从羟基脲到鲁索替尼治疗真性红细胞增多症症状的 RELIEF 的随机转换研究）试验是一项随机 (1:1)、多中心、双盲、双模拟、III 期和转换研究，用于评估鲁索替尼对比羟基脲控制目前在 HU 单药治疗期间报告症状的 PV 患者的疾病相关症状。出乎意料的是，相对较高比例的接受稳定羟基脲剂量的患者已经达到 RELIEF 的主要终点（29.6%）。在 RELIEF 和 RESPONSE 中 PV 患者之间的其他显着差异是 PV 的中位持续时间较短（58.5 个月与 98.4 个月）、可触及的脾脏长度中位数较短（0 厘米与 7 厘米）以及平均血细胞计数较低。

　　MAJIC 研究是一项 II 期学术随机试验，在对羟基脲耐药或不耐受的 PV 和 ET 患者中比较鲁索替尼 (芦可替尼) 与最佳可用疗法 (BAT)。在鲁索替尼 (芦可替尼) 组中，与接受 BAT 治疗的 PV 患者相比，一年内观察到完全和部分血液学反应的临床和统计学显着改善。从分子的角度来看，鲁索替尼 (芦可替尼) 治疗导致等位基因负荷减少率增加 29.4%，而 BAT 组为 17.9%。

　　今天，鲁索替尼 (芦可替尼) 被指定为对羟基脲 (HU) 耐药或不耐受的 PV 患者的二线治疗。在接受羟基脲 (HU) 治疗的患者中，大约四分之一的患者会对药物产生耐药性 (≈11%) 或不耐受 (13%)。欧洲白血病网 (ELN) 工作组提出了 HU 不耐受/耐药的具体标准。这些是在 HU ≥ 2 g/天的三个月后，出现以下任一情况： (a) 需要进行静脉切开术以保持血细胞比容 < 45%；(b) 不受控制的骨髓增生（即血小板计数>400 × 109/L，白细胞计数>10 × 109/L);(c) 未能通过触诊将大量脾肿大减少 50% 以上或解决脾肿大相关症状。或者，在达到完全或部分反应所需的最低 HU 剂量下，以下任何一项： (a) 绝对中性粒细胞计数 <1.0 × 109/L；(b) 血小板计数<100 × 109/L；(c) 血红蛋白 <100 g/L。或者，任何剂量的 HU 出现腿部溃疡或其他不可接受的 HU 相关非血液学毒性（例如，皮肤粘膜表现、胃肠道症状、肺炎或发烧）。微信扫描下方二维码了解更多：