评估帕唑帕尼Pazopanib的短期疗效

　　该研究针对ASPS、ES和CCS的化学抗性肿瘤。一线全身治疗的中位PFS报告为7个月、74个月、8周和11周9分别在ASPS、ES和CCS中。对于这些肿瘤，不能期望常规化疗有效，因此非常需要设计有效的新的全身治疗方法。在我们的研究中，RECIST临床受益率的主要终点为87.5%（8名患者中的7名）。在组织学亚型中，在RECIST中，ASPS、ES和CCS中12周时的临床获益率分别为80.0%、100.0%和100.0%，表明这些化疗耐药肿瘤的短期疾病控制较好。在软组织肉瘤中，根据先前的报告，预后与肿瘤缩小量之间的关联尚未确定，我们根据RECIST在12周时使用临床受益率（CR+PR+SD）作为主要终点来评估帕唑帕尼的短期疗效。　　

　　本研究的优点包括使用RECIST和Choi标准的前瞻性观察。根据接受甲磺酸伊马替尼治疗的转移性胃肠道间质瘤患者的CT密度与PET之间的相关性，Choi标准最初被提议作为新的CT反应标准。随后，将它们应用于高级别软组织肉瘤，观察到Choi标准与病理反应之间的关系。基于Choi标准的评估似乎对接受帕唑帕尼治疗的软组织肉瘤患者有益。在软组织肉瘤中，帕唑帕尼治疗后的肿瘤缩小效果通常不如细胞毒性化疗所达到的效果，而帕唑帕尼治疗软组织肉瘤后，应答者的肿瘤密度显着降低。在我们的研究中，根据RECIST，12周时的临床受益率为87.5%，而根据Choi标准为75.0%，而根据RECIST，12周时的缓解率为12.5%，而根据Choi标准则为50.0%。　

　　本研究开始后，发表了一些关于帕唑帕尼在ASPS中有效性的前瞻性和回顾性报告。Kim等人报道了帕唑帕尼在转移性ASPS患者中的II期试验。276名患者参加了研究，其中1名患者达到PR，5名患者根据RECIST显示SD（反应率16.7%）。中位随访33个月，中位PFS为5.5个月，中位OS未达到。Stacchiotti等人进行了一项回顾性研究，以评估帕唑帕尼对转移性ASPS的活性。根据RECIST，在29名可评估患者中，最佳反应为1CR、7PR、17SD和4PD（反应率为27.6%）。中位随访19个月，中位PFS为13.6个月，中位OS未达到。在评估日本复发性软组织肉瘤患者临床结局的回顾性JMOG研究中，根据RECIST在9名可评估的ASPS患者接受帕唑帕尼治疗后观察到4个PR、4个SD和1个PD（反应率44.4%）。在我们的研究中，在RECIST中，ASPS的响应率为20.0%，与之前的报告结果相当。帕唑帕尼治疗后使用RECIST的ASPS最佳反应率为35.7%（14个中的5个）在之前19个的综合结果中和这个JCOG研究。根据RECIST和Choi标准，ASPS患者的中位PFS为15.6个月，这也与先前研究中获得的结果相当。肺泡软部肉瘤具有高度血管特性和与血管生成相关的基因的异常表达，因此希望包括帕唑帕尼在内的抗血管生成药物对其有效。事实上，其他抗血管生成药物，如西地尼布和舒尼替尼，也显示出类似的抗ASPS活性。据RECIST报道，西地尼布或舒尼替尼治疗后的反应率分别为19.4%和55.6%。最近的一项研究提出，帕唑帕尼等抗血管生成药物可作为临床使用，作为极罕见疾病（如ASPS）的一线医疗选择，其中细胞毒性药物显然无效。转移性ASPS可能对化疗特别耐药，因此应考虑一线使用帕唑帕尼。　　

　　ES患者的报道相对较少。在多机构ES病例系列中，18名患者接受了帕唑帕尼治疗。根据RECIST，没有客观反应（反应率为0.0%），中位PFS为3个月。在另一个多机构ES病例系列中，根据RECIST在9名ES患者接受帕唑帕尼治疗后观察到1个PR、4个SD和4个PD（反应率11.1%）。相反，在我们的研究中，根据Choi标准在2名晚期ES患者中观察到1次PR。这表明帕唑帕尼可能对ES患者有一定的活性。最近，在INI1阴性ES成人患者中进行了EZH2抑制剂他泽美司他的II期多中心研究。该试验包括62名ES患者，使用tazemetostat后反应率为15%，表明其可行性在这种罕见肿瘤中的临床试验。

　　在CCS中很少有关于帕唑帕尼的报道。只有一项临床前研究显示帕唑帕尼对CCS细胞系的体外和体内活性。在我们的研究中，根据RECIST或Choi标准，CCS患者没有客观反应。在26例MET阳性CCS病例中，1名患者(3.8%)在用克唑替尼治疗后获得确认的PR，17名(65.4%)出现SD。在我们的研究中，CCS案例的数量很少，因此无法得出任何明确的结论。需要对接受帕唑帕尼治疗的CCS患者进行进一步的前瞻性评估。　　

　　这可能部分归因于该肿瘤进展缓慢，但据报道，ASPS中一线全身治疗的PFS为7个月。所有3名患者均已接受治疗超过14个月，表明帕唑帕尼对ASPS的疗效相对更好。在这项研究中，没有患者的肿瘤在用帕唑帕尼治疗后可以切除。这可能是因为许多患者患有转移性疾病。PALETTE试验也显示了帕唑帕尼治疗后肿瘤缩小不佳，非脂肪细胞软组织肉瘤帕唑帕尼治疗后RECIST中的反应率为6%。　　

　　在PFS分析中，根据RECIST和Choi的中位PFS为帕唑帕尼治疗后15.7个月。在我们的研究中，8名患者中只有3名接受帕唑帕尼作为一线治疗，但观察到了更好的PFS。根据RECIST，ASPS、ES和CCS的中位PFS分别为15.6、4.9和10.3个月，尤其是在ASPS中观察到更好的PFS。在生存分析中，1例患者在随访期间死亡，中位随访时间为22.2（范围，4.9-24.9）个月。在我们的研究中，ES和CCS各1例（病例1和病例2）相对较早地停止了帕唑帕尼治疗，但存活了20多个月。这2例分别接受了帕唑帕尼再激发和纳武单抗治疗，但尚不清楚这些治疗在多大程度上有助于延长生存期。　　

　　气胸是帕唑帕尼治疗中的一种不良反应。在这项研究中，1名患者在帕唑帕尼治疗后出现气胸并需要插入胸导管。该患者没有其他问题，但需要谨慎，因为帕唑帕尼会因抑制血管内皮生长因子而导致出血并抑制伤口愈合。　　

　　我们的研究存在一些局限性。首先是入组的患者数量少。该研究最初计划招募23名患者，但仅招募了8名患者。这些化学抗性肉瘤的罕见性可能是难以实现足够的患者招募的原因。同时，在另一项使用nivolumab的临床试验中研究了ASPS和CCS，这可能也影响了我们试验的注册。事实上，在该试验中，1名CCS患者在疾病进展后接受了纳武单抗治疗。其次，我们无法在本研究中进行统计假设检验。由于这些化学耐药肉瘤的罕见性和缺乏历史研究，特别是ES和CCS，很难设置统计假设检验。第三，这项研究包括肉瘤的混合亚型，我们研究中登记的组织学亚型存在明显的偏差。在注册之前和注册期间，有一些关于培唑帕尼在ASPS中的有效性的报告，似乎ASPS的注册增加了。肺泡软部肉瘤是一种进展相对缓慢的肉瘤，据报道其预后比其他2种肉瘤好，并且有可能在我们的研究中影响更好的临床结果。第四，进展后的治疗由主治医师决定，不禁止使用帕唑帕尼。两名患者在停用帕唑帕尼后再次接受帕唑帕尼治疗。最后，术后治疗会影响生存，但与此相关的信息有限。　　

　　该研究显示了帕唑帕尼在ASPS中的抗肿瘤活性。这些结果支持帕唑帕尼Pazopanib在ASPS中的一线使用。对于这些罕见的化学抗性肿瘤，需要使用RECIST和Choi标准进行前瞻性数据收集。详情请扫码咨询：