他拉唑帕尼/他拉唑帕利对gBRCA阳性可手术乳腺癌患者的病理反应

　　他拉唑帕尼/他拉唑帕利已证明对BRCA阳性转移性乳腺癌患者有效。本研究评估了他拉唑帕尼单独治疗 6 个月对已知种系BRCA致病性变异（gBRCA阳性）和可手术乳腺癌患者的病理反应。

　　方法

　　资格包括 1 cm 或更大的浸润性肿瘤和 gBRCA阳性疾病。人类表皮生长因子受体 2 阳性肿瘤被排除在外。20 名患者接受了治疗前活检，为期 6 个月，每天一次口服他拉唑帕尼(1 mg)，然后进行根治性手术。患者根据医生的判断接受辅助治疗。主要终点是残留癌症负担（RCB）。对于 20 名患者，RCB-0 加 RCB-I 的反应率可以估计为 95% CI，半宽小于 20%。

　　结果

　　2016 年 8 月至 2017 年 9 月共招募了 20 名患者。中位年龄为 38 岁（范围，23 至 58 岁）；16 名患者为 gBRCA1 阳性，4 名患者为 gBRCA2 阳性。15 名患者患有三阴性乳腺癌（雌激素受体/孕激素受体 < 10%），5 名患者患有激素受体阳性疾病。5 名患者为临床 I 期，12 名为 II 期，3 名为 III 期，包括 1 名炎性乳腺癌患者和 1 名化生性软骨肉瘤癌患者。一名患者选择在手术前接受化疗，未纳入 RCB 分析。RCB-0（病理完全缓解）率为 53%，RCB-0/I 为 63%。8 名患者 (40%) 有 3 级贫血并需要输血，3 名患者有 3 级中性粒细胞减少症，1 名患者有 4 级血小板减少症。常见的 1 级或 2 级毒性为恶心、疲劳、中性粒细胞减少、脱发、头晕和呼吸困难。通过减少剂量和输血来控制毒性。

　　结论

　　没有化疗的新辅助单药口服他拉唑帕尼/他拉唑帕利每天一次，持续 6 个月，产生了可控制的毒性的显着 RCB-0 率。

　　这项针对 20 gBRCA阳性患者的试验在早期乳腺癌根治性手术前接受单药口服他拉唑帕尼/他拉唑帕利证明了单一靶向药物在 agBRCA阳性患者群体中实现 pCR 的能力。鉴于使用标准化疗实现 pCR 和 RCB-I 相关的良好预后，单药他拉唑帕尼/他拉唑帕利53% 的 pCR 率和 63% 的 pCR/RCB-I 率令人鼓舞。然而，需要更多的研究来确定 PARP 抑制剂治疗的 pCR 是否具有与化疗相同的良好预后。重要的是，在BRCA中观察到了极好的病理反应突变类型，在 HR 阳性和 TNBC 肿瘤中，以及已知对新辅助治疗的化疗耐药的亚型，如炎性乳腺癌、化生性癌和浸润性小叶癌。尽管数字很小，但初步数据表明 HR 阳性和BRCA阳性肿瘤患者的反应可能更好，EMBRACA 试验中也看到了这一建议。

　　已在多个系列中描述了 gBRCA阳性癌症患者对新辅助化疗的反应。在德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一组 gBRCA阳性乳腺癌患者中，57 名患者中有 26 名 (46%) 获得了大部分采用第三代化疗方案的 pCR。Silver 等描述了 28 名 TNBC 女性，她们每 21 天接受 4 个周期的 75 mg/m2顺铂治疗，pCR 率为 22%。该队列中的两名 gBRCA阳性患者均具有 pCR。Byrski 等人报道了一项试验，纳入了 107 名gBRCA1突变的女性，她们接受了顺铂 75 mg/m2每 3 周一次，共四个周期。总体 pCR 率为 61%。文章中报告的毒性描述了 5 名患者提前停止治疗，主要是 1 级和 2 级毒性，包括耳鸣。有趣的是，在来自 GeparSixto试验的 50 名gBRCA阳性患者的子集中，pCR 为 66.7%，并且没有因添加卡铂而得到改善。INFORM试验已经完成，预计结果将直接比较铂类与阿霉素和环磷酰胺 (AC) 化疗在gBRCA阳性乳腺癌患者中的疗效。

　　鉴于在多项 I 期和 II 期试验中对 gBRCA阳性转移性乳腺癌患者的早期疗效迹象，PARP 抑制剂也在新辅助治疗早期乳腺癌的治疗中进行了评估。I-SPY 2试验评估了 PARP 抑制剂 veliparib 与卡铂和紫杉醇的新辅助组合，然后使用基于贝叶斯的自适应随机化设计来比较对标准紫杉烷加蒽环类药物治疗的反应。在未选择的患者中，实验组的估计 pCR 率分别为 33% 与 22%（对照），在 TNBC 中分别为 51% 与 26%。鉴于这些发现，BrighTNess试验评估了三种新辅助治疗策略：单独使用紫杉醇、紫杉醇和卡铂，以及紫杉醇、卡铂和维利帕利，然后在每组中进行 AC。大约 15% 的 BrightTNess 患者也是 gBRCA积极的。尽管该研究并非旨在评估三组之间的差异，但使用卡铂的组具有更高的 pCR，而添加 veliparib 并没有进一步改善。值得注意的是，由于过度的血液学毒性，在仍能抑制 PARP 的剂量水平下将化疗与 PARP 抑制剂相结合一直具有挑战性。

　　尽管治疗是在未经治疗的新诊断患者群体中进行的，但毒性与先前在转移性环境中接受他拉唑帕尼/他拉唑帕利治疗的患者中描述的毒性相似。最常见的毒性是贫血和恶心。如果需要，可以通过延迟给药、减少剂量和输血来控制贫血。8 名接受治疗的患者接受了输血，因为在血液学毒性降至 1 级之前无法恢复用药。大多数输血是在第 2 至第 6 周期期间需要的；在他拉唑帕尼/他拉唑帕利治疗期间监测连续的血液学特征很重要。鉴于需要输血的患者数量相对较多，不仅要在更大规模的国家试验中监测这一点，而且要确定对于几乎没有或没有贫血的患者与需要多次输血的患者是否存在潜在机制，这一点至关重要。大多数非血液学毒性为 1 级，通过适当的支持治疗可以控制。微信扫描下方二维码了解更多：