尼拉帕尼/尼拉帕利联合派姆单抗治疗晚期三阴性乳腺癌

　　对于晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，尼拉帕利（尼拉帕尼）加帕博利珠单抗联合治疗是否提供任何临床变化或安全性益处？在参加这项开放标签、单臂、2 期研究且符合疗效评估条件的 55 名患者中，有 47 名患者中，尼拉帕利联合派姆单抗实现了 21% 的客观缓解率和 49% 的疾病控制率，中位数为尚未达到响应持续时间。

　　尼拉帕利（尼拉帕尼）联合派姆单抗在晚期或转移性三阴性乳腺癌患者中提供了有希望的抗肿瘤活性，值得进一步研究。

　　聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制剂和抗程序性死亡受体-1 抑制剂单药治疗在晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者中显示出有限的临床活性。

　　评估尼拉帕利（尼拉帕尼）和派姆单抗联合治疗晚期或转移性 TNBC 患者的临床活性（主要）和安全性（次要）。

　　这项开放标签、单臂、2 期研究在美国 34 个地点招募了 55 名符合条件的晚期或转移性 TNBC 患者，无论BRCA突变状态或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达如何。数据收集时间为2017年1月3日至2018年10月29日，分析时间为2018年10月29日至2019年2月27日。

　　在每个 21 天周期的第 1 天，患者每天一次口服 200 毫克尼拉帕利，联合 200 毫克静脉注射派姆单抗。

　　主要终点是根据实体瘤反应评估标准 1.1 版的客观反应率 (ORR)。次要终点是安全性、疾病控制率（DCR；完全缓解加部分缓解加稳定疾病）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期。

　　结果

　　在 55 名女性（中位年龄，54 岁 [范围，32-90 岁]）的完整研究人群中，5 名患者确认完全缓解，5 名患者确认部分缓解，13 名患者病情稳定，24 名患者病情进展。在可评估疗效的人群（n = 47）中，ORR 包括 10 名患者（21%；90% CI，12%-33%），DCR 包括 23 名（49%；90% CI，36%-62%）。数据截止时未达到中位 DOR，分析时仍有 7 名患者接受治疗。在 15 名具有肿瘤BRCA突变的可评估患者中，ORR 包括 7 名患者（47%；90% CI，24%-70%），DCR 包括 12 名（80%；90% CI，56%-94%），中位 PFS 为8.3 个月（95% CI，2.1 个月不可估计）。在 27 名可评估的BRCA患者中野生型肿瘤，ORR 包括 3 名患者（11%；90% CI，3%-26%），DCR 包括 9 名（33%；90% CI，19%-51%），中位 PFS 为 2.1 个月（95 % CI，1.4-2.5 个月）。最常见的 3 级或更高级别的治疗相关不良事件是贫血 (10 [18%])、血小板减少症 (8 [15%]) 和疲劳 (4 [7%])。8 名患者 (15%) 报告了免疫相关不良事件，2 名患者 (4%) 为 3 级；没有检测到新的安全信号。

　　结论和相关性

　　尼拉帕利（尼拉帕尼）联合 pembrolizumab 为晚期或转移性 TNBC 患者提供了有希望的抗肿瘤活性，在具有肿瘤BRCA突变的患者中具有更高的响应率。联合疗法是安全的，安全性可耐受，值得进一步研究。

　　据我们所知，TOPACIO 是第一项报告联合 PARP 抑制剂和免疫肿瘤学检查点治疗在伴有或不伴有BRCA 的转移性或晚期 TNBC 患者中的安全性和有效性的研究突变。在入组患者中，78% 的患者曾接受过辅助或新辅助化疗；三分之二的患者在转移性环境中接受了化疗，其中一半接受了铂类化疗。尽管未达到主要目标的预设统计标准（无效≤15%），但尼拉帕利和抗 PD-1 抗体的联合治疗提供了有希望的、持久的临床益处。一半的可评估患者实现了疾病控制，近四分之一的可评估患者出现了客观反应，尚未达到中位 DOR。尼拉帕尼/尼拉帕利加 pembrolizumab 提供了有意义的持久性反应；在有治疗反应的 10 名患者中，有 7 名在数据截止时仍在接受治疗，并且值得注意的是，8 例患者持续接受治疗 1 年或更长时间。这些发现表明，PARP 抑制剂加 PD-1 阻断剂可能会改善 DOR 的临床相关性。

　　特别重要的是，无论BRCA突变或 PD-L1 状态如何，联合治疗都证明了患者的临床活性，尽管临床活性在 tBRCAmut 或 PD-L1 阳性肿瘤患者中更为明显。所有可评估患者的 21% ORR 在数值上高于类似患者群体中抗 PD-1 和抗 PD-L1 药物报告的个位数 ORR。这种反应率的增加似乎并不完全是由 tBRCAmut人群中更强的活动驱动的，因为我们在 tBRCA患者中观察到了 3 种完全反应wt 状态，并且 3 个中的 2 个在其他 HRR 通路基因中没有突变。

　　这些数据表明，无论BRCA突变状态如何，PARP 抑制剂和抗 PD-1 抗体的组合在晚期或转移性 TNBC 和有希望的抗肿瘤活性的患者中具有可耐受的安全性。为了证实该试验的结果，正在考虑在更大规模的研究中进一步临床开发尼拉帕利联合 PD-1 抑制剂。微信扫描下方二维码了解更多：