他拉唑帕利(talazoparib)治疗比PCT更具临床优势

　　他拉唑帕利（talazoparib）是一种聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制剂，可导致具有乳腺癌易感基因 1 或 2 (BRCA1/2) 突变的细胞死亡。

　　方法

　　EMBRACA是一项随机 III 期研究，比较他拉唑帕利（talazoparib）（1 mg）与医生选择的化疗（PCT：卡培他滨、艾日布林、吉西他滨、长春瑞滨）治疗局部晚期或转移性患者的疗效、安全性和患者报告结果（PRO）具有种系BRCA1/2(gBRCA1/2) 突变的乳腺癌。分析了预先指定的患者亚组的无进展生存期、客观反应、临床获益、反应持续时间和安全性。在激素受体阳性 (HR+)/人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 或三阴性乳腺癌 (TNBC) 亚组中评估 PRO。

　　结果

　　在 431 名患者中，287 名被随机分配到 talazoparib，144 名被随机分配到 PCT。预先指定的亚组分析显示，talazoparib 延长了无进展生存期（HR+/HER2-：风险比 = 0.47，95% 置信区间 = 0.32 至 0.71；TNBC：风险比 = 0.60，95% 置信区间 = 0.41 至 0.87）和更高的客观性反应率（优势比 = 1.97 至 11.89）、临床获益率（优势比 = 2.05 至 7.77）以及所有亚组中他拉唑帕利的反应持续时间。HR+/HER2- 和 TNBC 亚组中的 PRO 显示出一致的整体改善和延迟时间，以使用他拉唑帕利与 PCT 确定具有临床意义的恶化。在各亚组中，常见的不良事件包括贫血、疲劳和 talazoparib 引起的恶心和中性粒细胞减少症、疲劳和 PCT 引起的恶心。

　　结论

　　在所有 gBRCA突变晚期乳腺癌患者亚组中，与 PCT 相比，他拉唑帕利（talazoparib）在结果方面表现出显着的临床优势。

　　在 gBRCA1/2-突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，他拉唑帕利（talazoparib）治疗在多个亚组中的疗效和 PRO 有统计学显着优于 PCT。对广泛的亚组进行了探索，但大部分重点落在了两个乳腺癌患者亚组上：HR+/HER2- 和 TNBC。HR+/HER2− 乳腺癌或 TNBC 患者使用他拉唑帕利（talazoparib）与 PCT 相比均获得了更好的结果。

　　无论突变是 gBRCA1还是 gBRCA2，与 PCT 相比，talazoparib 的临床结果（PFS、客观反应、DOR 和临床获益）都更好。talazoparib 治疗的持续时间更长，更多的患者在 12 个月内接受了 talazoparib。与BRCA1亚组相比，BRCA2亚组中获得临床获益的患者数量更多。这种临床获益的差异与 gBRCA1与 gBRCA2突变与转移性乳腺癌患者之间的生物学和历史结果差异一致。

　　在 TNBC 患者中，接受他拉唑帕利（talazoparib）的患者的 PFS、客观反应和临床获益高于接受 PCT 的患者（PFS 的 HR = 0.60，95% CI = 0.41 至 0.87，ORR = 61.8% vs 12.5%，CBR = 61.5 % vs 21.7%），并包括对 talazoparib 反应时间延长的患者子集（TNBC 患者在第 12 个月时为 17%）。对于 HR+/HER2− 疾病患者，talazoparib 优于 PCT 观察到类似的结果（PFS 的 HR = 0.47，95% CI = 0.32 至 0.71，ORR = 63.2% 与 37.9%，以及 CBR = 74.5% 与 46.4%）还包括对 talazoparib 反应时间延长的患者子集（HR+/HER2− 患者在第 12 个月时为 28%）。

　　这些发现表明，对于 TNBC 和 HR+/HER2− 患者，talazoparib 应被视为一种可能的替代化疗药物，如艾日布林、卡培他滨、吉西他滨和长春瑞滨。同样，当考虑到这些发现时，同时认识到两组中大约 70% 的患者患有内脏疾病，大约 60% 的患者至少接受过一线治疗晚期乳腺癌的细胞毒性化疗方案，数据表明 talazoparib 提供了一种重要的治疗选择这个人口。最新的 ESO-ESMO ABC4 2018 指南支持这一结论，并建议将 PARP 抑制剂（奥拉帕利或 talazoparib）视为“BRCA患者的合理治疗选择”- 相关的转移性 TNBC 或 luminal（在内分泌治疗进展后）/先前用蒽环类药物联合或不联合紫杉类（在辅助和/或转移性环境中）治疗的转移性乳腺癌，因为它们的使用与 PFS 益处相关，改善QoL 和有利的毒性特征”。有必要直接比较铂类化疗和 PARP 抑制剂，以阐明最佳治疗顺序。此外，gBRCA突变的 HR+/HER2− 乳腺癌的最佳治疗顺序尚不清楚，目前的指南建议激素治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂治疗作为治疗 HR+/HER2− 疾病的主要选择，尽管这些指南还建议对 HR+/HER2- 癌症使用 PARP 抑制剂。

　　他拉唑帕利（talazoparib）在 HR+/HER2− 和 TNBC 亚组中的安全性特征与 ITT 人群的安全性特征相当且相似。PRO 的研究结果补充了可容忍的安全性特征。值得注意的是，在所有 EORTC QLQ-C30 和 QLQ-BR23 PRO 量表中，基线和 TTD 分析的总体变化都没有在统计学上显着地有利于 PCT 优于 talazoparib。这些发现表明，在 HR+/HER2- 和 TNBC 亚组中，他拉唑帕利（talazoparib）的疗效和 PRO 优于 PCT。

　　总之，我们的数据强调，大多数亚组中gBRCA1/2突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者显示，他拉唑帕利（talazoparib）与 PCT 相比，PFS、ORR 和 CBR 在统计学上显着更高。这包括许多预先指定的亚组（例如，HR+/HER2- 或 TNBC；BRCA1或BRCA2;有或没有中枢神经系统转移病史；ECOG PS 差或好；年龄较小或较大；可测量的疾病或不可测量的疾病；内脏或非内脏疾病），尽管其中一些亚组的样本量很小。在 HR+/HER2- 和 TNBC 亚组中，PROs 中 TTD 的统计学显着整体改善和统计学显着延迟有利于 talazoparib 与 PCT。该亚组分析的结果与总体人群的结果一致。对这些额外的预先指定的亚组的分析将进一步帮助临床医生针对各种患有 gBRCA突变的晚期乳腺癌患者的治疗方案做出明智的决定。

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