仑伐替尼（lenvatinib）是血管内皮生长因子受体 1 至 3 (VEGFR1-VEGFR3)、成纤维细胞生长因子受体 1 至 4 (FGFR1-FGFR4)、血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRα)、ret原癌基因 (RET) 和 v-kit Hardy-Zuckerman 4 猫肉瘤病毒癌基因同源物 (KIT) 信号网络与肿瘤血管生成有关。实体瘤的 1 期阳性结果促使在晚期、放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC) 患者中进行了 2 期试验。
方法
58 名在过去 12 个月内出现疾病进展的 RR-DTC 患者以 28 天为周期每天一次接受仑伐替尼 24 mg，直至疾病进展、无法控制的毒性、停药或死亡。允许先前的 VEGFR 靶向治疗。主要终点是基于独立影像审查的客观反应率 (ORR)。次要终点包括无进展生存期（PFS）和安全性。还评估了 51 种循环细胞因子和血管生成因子的血清水平。
结果
≥ 14 个月的随访后，患者的 ORR 为 50%（95% 置信区间 [CI]，37%-63%），仅报告了部分缓解。中位缓解时间为 3.6 个月，中位缓解持续时间为 12.7 个月，中位 PFS 为 12.6 个月（95% CI，9.9-16.1 个月）。曾接受过 VEGF 治疗的患者（n = 17）的 ORR 为 59%（95% CI，33%-82%）。较低的血管生成素 2 基线水平提示肿瘤反应和较长的 PFS。72% 的患者发生 3 级和 4 级治疗出现的不良事件，无论它们与治疗的关系如何，最常见的包括体重减轻 (12%)、高血压 (10%)、蛋白尿 (10%) 和腹泻 (10 %）。
结论
在既往接受过 VEGF 治疗和未接受过 VEGF 治疗的患者中，仑伐替尼（lenvatinib）令人鼓舞的缓解率、中位缓解时间和 PFS 促使在 3 期试验中进行进一步研究。
从历史上看，RR-DTC 患者的治疗选择有限。正在研究用于治疗 RR-DTC 的多靶点 TKI 药物的反应率在 8% 到 49% 之间，PFS 在 10.8 个月到 18.1 个月之间。在目前的研究中，仑伐替尼治疗的 ORR 为 50%（所有 PRs），由 IIR 确定，持久（≥23 周）SD 率为 28%。中位 PFS 为 12.6 个月。对于先前接受或未接受 VEGFR 靶向治疗的患者，观察到类似的肿瘤反应。这一发现可能具有重要的临床意义，因为鉴于索拉非尼和仑伐替尼的批准以及在针对该适应症的 3 期试验中对凡德他尼的调查，在不久的将来，VEGFR 靶向治疗在 RR-DTC 中的使用可能会增加.
在本研究中接受治疗的所有患者在入组前 12 个月内都患有 PD。这些患者靶病灶的平均总大小为 11.7 cm，近一半的患者 (45%) 有骨转移。值得注意的是，本研究中的大多数患者为男性（59%），这与 DTC 的其他临床试验一致。尽管 DTC 在女性中更为普遍，但男性的预后通常较差，这可能解释了他们在临床研究中的过度表现。
尽管无法从不同的临床试验中进行比较，但在我们的研究中，仑伐替尼的中位 PFS 为 12.6 个月，与文献中报道的接受其他多靶点 TKI 的患者相似。虽然这些试验支持使用多靶点 TKI，但它们有不同的进入标准，有些还包括表现非常不同的髓样和间变性甲状腺癌。并非所有研究都需要疾病进展的证据才能符合资格，而目前的研究要求这样做。很难确定在其他研究中纳入 SD 患者是否会影响观察到的疗效。
仑伐替尼（lenvatinib）的毒性特征主要表现为高血压、蛋白尿、疲劳和胃肠道不适，通常可以通过标准医疗护理和必要时中断或减少剂量来控制。TEAE 分别导致 74%、66% 和 26% 的患者剂量中断、减少或治疗退出。72% 的患者经历了 3 级或 4 级 TEAE，48% 的患者出现了非致命的严重 AE。最常见的 3 级 TEAE 是体重减轻 (12%)；高血压、蛋白尿和腹泻（各 10%）；疲劳和脱水（各 9%）。其他 VEGFR 靶向治疗常报告高血压和蛋白尿。大多数患有高血压和蛋白尿的患者在没有仑伐替尼剂量调整的情况下得到了成功治疗。值得注意的是，在目前的试验中，8 名患者 (14%) 发生了与皮肤相关的 TEAE——特别是 1 级或 2 级皮疹，1 名患者 (2%) 发生了 3 级 PPE 综合征。有 3 例治疗紧急死亡，包括 1 例在经历动脉出血后死亡和 1 例在心脏骤停后死亡。血栓栓塞事件是与 VEGFR 抑制剂相关的已知 AE。这些发现强调了仔细筛查的重要性，以确保只包括具有临床意义的疾病的患者进行治疗。
在此假设生成的探索性生物标志物分析中，在仑伐替尼治疗 8 天后评估的 51 种 CAF 中有 16 种的水平发生变化。这些包括 VEGFR 配体 VEGFA 和胎盘生长因子的增加以及血管生成素 2、可溶性 TEK 酪氨酸激酶 2 (TIE2) 和可溶性 VEGFR2 的减少。血管生成素，包括血管生成素-2，是 TIE2 的配体；它们与 VEGFA 一起形成血管生成网络的关键界面，以促进新血管的启动和成熟。血管生成素-2/血管生成素-1/TIE2 轴可能在不同情况下促进或抑制肿瘤的形成。血管生成素-2 在该信号通路中的确切作用是复杂的，可作为 TIE2 的拮抗剂或部分激动剂。然而，在临床前和早期临床研究中，抑制血管生成素 2 以增强 VEGF 靶向治疗的抗癌方法似乎很有希望。此外，血管生成素 2 等血管生成因子是治疗耐药的潜在标志物，血管生成素 2 的上调与其他癌症中抗血管生成 TKI 耐药性的发展有关。这些发现值得在更大的人群中进行进一步调查。
总之，我们在 RR-DTC 患者中每日一次口服仑伐替尼（lenvatinib）的试验表明 ORR 为 50%，反应时间为 3.6 个月，中位 PFS 为 12.6 个月，支持在该患者群体中进一步评估仑伐替尼。最近发表了一项国际、多中心、随机 3 期试验的结果。微信扫描下方二维码了解更多：
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