瑞戈非尼Regorafenib靶向参与肿瘤形成和进展的细胞信号通路

　　Regorafenib（Stivarga，BayerHealthCarePharmaceuticals）是一种新型的口服多激酶抑制剂。临床前研究表明，瑞戈非尼靶向参与肿瘤形成和进展的细胞信号通路，包括抑制与血管生成相关的蛋白激酶（如VEGFR1-3和TIE2）、肿瘤发生（如KIT和RET）以及维持肿瘤微环境（例如，PDGFR和FGFR）。在一系列晚期实体瘤患者的耐受性和初步抗肿瘤活性的I期证据之后，已在一项临床试验计划中研究了瑞戈非尼在人类中的潜在价值。　　

　　瑞戈非尼适用于（在某些国家/地区获得上市许可）用于治疗先前接受过或未被考虑接受其他可用疗法的转移性结直肠癌(mCRC)成人患者，以及晚期胃肠道间质瘤患者不能手术切除（间质瘤），并到其它适当的治疗[不再响应]。瑞戈非尼的推荐剂量为160毫克，每天服用一次，持续3周，然后停药1周。这4周的时间段被视为一个治疗周期。只要出现益处或直到出现不可接受的毒性，就应继续治疗。值得注意的是，瑞戈非尼由CYP3A4和UGT1A9代谢。应避免同时使用强CYP3A4诱导剂（如利福平和苯妥英）和强CYP3A4抑制剂（如克拉霉素、葡萄柚汁和伊曲康唑）。瑞戈非尼的共同给药可能会增加对UGT1A1和UGT1A9底物（例如，SN-38，伊立替康的活性代谢物和UGT1A1的底物）的全身暴露。　　

　　瑞戈非尼在mCRC和GIST中的上市许可申请基于两项名为CORRECT（瑞戈非尼加最佳支持治疗[BSC]与安慰剂的双盲、安慰剂对照研究）的瑞戈非尼国际随机III期试验的数据标准治疗后进展的mCRC患者加BSC）和GRID（瑞戈非尼加BSC与安慰剂加BSC的双盲、安慰剂对照研究，用于转移性和/或不可切除的GIST患者，尽管先前用至少伊马替尼和舒尼替尼）。　　

　　在CORRECT研究中，760名患者以2:1的比例随机接受瑞戈非尼或安慰剂。主要研究终点是总生存期——该终点在计划的中期分析中达到，风险比(HR)为0.77（95%置信区间[CI]0.64–0.94；单侧p =0.0052)瑞戈非尼与安慰剂的总生存期（中位数分别为6.4个月和5.0个月）。分配到瑞戈非尼组的患者在研究期间接受了计划剂量的78.9%，500名患者中有378名（76%）需要调整剂量。安慰剂组接受了计划剂量的90.1%，253名患者中有97名(38%)需要调整剂量。剂量调整的最常见原因是不良事件(AE)，67%的瑞戈非尼患者和23%的安慰剂患者经历了导致剂量调整的AE。最常见的3级或更高级别瑞戈非尼相关AE是手足皮肤反应（HFSR；46.6%，所有等级；16.6%，3级；和4级，不适用）、疲劳（47.4%，所有等级；9.2%，3级；0.4%，4级），高血压（27.8%，所有级别；7.2%，3级；0%。　　

　　GRID研究将199名患者以2:1的比例随机分配接受瑞戈非尼或安慰剂。根据一项独立的盲法中心审查，瑞戈非尼组的中位无进展生存期（主要终点）为4.8个月，安慰剂组为0.9个月（HR，0.27；95%CI，0.19–0.39；p <0.0001)。由于交叉率高（85%的安慰剂组在疾病进展时交叉接受开放标签瑞戈非尼），GRID的总生存结果没有达到统计学意义。瑞戈非尼组患者接受了计划剂量的78.0%，安慰剂组患者接受了计划剂量的83.8%。98%接受瑞戈非尼的患者和68%接受安慰剂的患者报告了药物相关AE，最常见的是HFSR（56.1%，所有级别；19.7%，3级；4级，不适用）、高血压（48.5%），所有等级；22.7%，3级；0.8%，4级），腹泻（40.2%，所有等级；5.3%，3级；0%，4级）和疲劳（38.6%，所有等级；2.3%，3级；0%，4级）。　　

　　在这些试验之后，一项关于瑞戈非尼治疗标准治疗后进展的mCRC患者的开放标签IIIb期研究得以确立。这项前瞻性、多中心、单臂、介入性、扩展访问研究（名为CONSIGN）将在阳性III期结果和瑞戈非尼在当地的批准或可用性。该研究旨在收集有关瑞戈非尼的额外安全性数据。主要终点是安全性，患者将继续接受治疗，直到达到主要标准之一——死亡、不可接受的毒性、患者撤回同意、治疗医师决定停止治疗符合患者的最佳利益，或严重不遵守方案.该研究正在进行中。　　

　　迄今为止的经验表明，瑞戈非尼可以为mCRC或晚期GIST患者提供生存益处，但AE很常见，可能需要调整剂量。瑞戈非尼的AE特征在两项III期研究中是一致的——HFSR、疲劳、腹泻和高血压是最常见的药物相关AE。根据我们的经验，虽然其他AE（例如，恶心和厌食）也可能发生，但它们对患者生活质量的影响没有本手稿中涵盖的那些影响，并且往往不需要治疗修改.

　　我们注意到靶向治疗的AE经常与化疗和放疗的AE进行比较，而不是与激素治疗的AE进行比较。然而，化疗相关的AE是累积性的，而大多数与激素治疗相关的AE会出现，如果得到充分管理，可能会在治疗的前12周内消退——类似于大多数瑞戈非尼相关的AE。　　

　　充分了解与瑞戈非尼Regorafeni相关的AE概况以及主动AE监测和管理可以帮助患者更好地耐受药物并优化治疗结果。详情请扫码咨询：