奥希替尼(osimertinib)在现实世界中的耐药情况

　　临床试验证明了奥希替尼（osimertinib）的有效性和安全性；然而，真实世界的临床数据，特别是耐药性曲线，是有限的。在这里，我们调查了奥希替尼在现实世界中的疗效、安全性和耐药性。我们回顾了 2016 年 2 月至 2017 年 6 月期间开始使用奥希替尼的 T790M 突变阳性肺癌患者的医疗记录。还分析了获得奥希替尼耐药后获得的活检样本的分子病理数据。该研究包括 23 名中位年龄为 59 岁的患者。中位随访时间为 11.9 个月（IQR，4.7-15.8）。17 名（73.9%）患者达到客观缓解，22 名（95.7%）患者病情得到控制。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月（95% CI，3.6-11.0）。除了一例肺炎外，不良事件很少。在经历疾病进展的 14 名患者中，10 名接受了再次活检。T790M 突变在 7 名患者（70%）中消失，1 名显示野生型转化。T790M 丢失组的 PFS 比 T790M 持续组的 PFS 短（4.4 个月与 7.7 个月）。两名小细胞转化患者对随后的化疗反应良好。一名患者发生了 C797S 突变，在吉西他滨和顺铂的两个周期后检测不到，接着是帕博利珠单抗的六个周期，之后患者对奥希替尼反应良好。总之，奥希替尼在现实世界实践中显示出与临床试验中观察到的结果相当的良好疗效和安全性。

　　奥希替尼（osimertinib）在现实世界中的耐药情况

　　14 名患者在使用奥希替尼治疗期间出现疾病进展，其中 10 名 (71.4%) 接受了重复活检。在接受再活检的 10 名患者中，有 7 名（70.0%）（T790M 丢失组）无法检测到 T790M 突变，而在 3 名（30.0%）患者（T790M 持续组）中持续存在。在 T790M 丢失组中，2 例显示转化为小细胞癌，对后续的依托泊苷和顺铂化疗反应良好（6 号和 8 号患者）。5 名在奥希替尼治疗前出现“外显子 19 缺失加 T790M 突变”的患者仅在疾病进展时显示“外显子 19 缺失”。在奥希替尼治疗前出现“L858R点突变加T790M突变”的2例患者中，1例丢失“T790M突变”，仅在疾病进展时显示“L858R点突变”（患者编号10），1例显示“野生-类型转换”（第 5 号患者）。在 T790M 持久组中，有 1 例新发生的 C797S 突变同时伴有外显子 19 缺失和 T790M 突变。该患者接受了两个周期的吉西他滨和顺铂的全身化疗和六个周期的派姆单抗，之后重复活检显示 C797S 突变已经消失。再次活检组织的分子病理分析显示存在T790M突变和外显子19缺失，患者再次接受奥希替尼治疗，显示对药物反应良好。T790M 丢失组和 T790M 持久组之间 PFS 的比较显示，T790M 丢失组的 PFS 有更差的趋势（4.4 个月与 7.7 个月，P = 0.067）。

　　本研究中确定的奥希替尼（osimertinib）的疗效与先前报道的疗效相当，显示 ORR 为 73.9%，PFS 为 7.4 个月。除 1 例导致停药的严重肺炎病例外，奥希替尼显示出可控制的毒性特征，不良事件极少。目前的结果表明，在现实世界实践中，奥希替尼是 T790M 突变阳性 NSCLC 的有效且安全的治疗选择。

　　获得性耐药是与大多数靶向药物相关的不可避免的问题。在本研究中，大多数对奥希替尼（osimertinib）反应良好的患者在 1 年内出现疾病进展。由于奥希替尼是一种相对较新上市的药物，预计对该药物产生耐药性的患者数量将迅速增长。因此，需要阐明抗性机制以设计克服这种抗性的策略。已经提出了几种对奥希替尼耐药的机制。新开发的 C797S 突变削弱了奥希替尼与 EGFR 的共价结合，是药物耐药的重要机制。这种突变会影响其他 EGFR 突变选择性抑制剂，如奥穆替尼、HKI-272 和 WZ4002。在我们小组之前的工作中，我们证实了一种新的第三代EGFR-TKI OBX1-012的无效性，其功效与奥希替尼控制具有del/T790M/C797S强制表达的Ba/F3细胞的功效相当或 L858R/T790M/C797S。

　　在本研究中，一名患者获得了具有持续致敏外显子 19 缺失和 T790M 突变的 C797S 突变。然而，在用吉西他滨和顺铂进行两个周期的全身化疗后，接着用六个周期的派姆单抗，C797S 突变变得无法检测到，而致敏外显子 19 缺失和 T790M 突变持续存在。用奥希替尼（osimertinib）再治疗导致肿瘤消退。据我们所知，这是第一例获得 C797S 突变的患者在全身治疗后恢复对奥希替尼的敏感性。程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 是派姆单抗和纳武单抗等免疫检查点抑制剂 (ICI) 的重要预测生物标志物，其高表达水平在 EGFR 突变组中出现的频率相对较低。然而，在本研究中，指定患者表现出高 PD-L1 表达，表明该患者对后续的 pembrolizumab 治疗反应良好。此外，高肿瘤突变负荷 (TMB) 与对 ICI 的反应相关；因此，指定患者的高 TMB 表明存在异质性肿瘤群。尽管在本研究中仅针对 EGFR 突变评估了肿瘤群体的异质性，但系统治疗后对奥希替尼敏感性的恢复可能反映了异质性肿瘤群体的存在，该群体可以响应不同的药理学压力而改变。该病例强调需要在改变药物方案的同时监测 EGFR 突变肺癌的突变谱，这可能有助于确定适当的后续治疗。

　　总之，目前的回顾性观察研究表明，奥希替尼（osimertinib）在现实世界中具有与临床试验中观察到的相似的良好临床活性和毒性特征。在获得对奥希替尼的耐药性后重复活检对于设计后续治疗策略很重要。微信扫描下方二维码了解更多：