BRAFV600E突变已在许多胶质瘤亚型中被发现，常见的是多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤、毛细胞性星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤。尽管BRAF抑制剂的开发极大地改善了BRAFV600E突变肿瘤患者的临床结局，但大多数患者由于MAPK通路的重新激活而产生耐药性。在BRAF抑制中加入MEK抑制可提高生存率。在这里，我们报道了使用BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼成功治疗2例BRAFV600E突变多形性黄色星形细胞瘤患者。
在许多癌症中，BRAF突变已被确定为肿瘤发生的关键驱动因素，尤其是黑素瘤。超过95%的BRAF突变是错义突变，在氨基酸位置600 (BRAFV600E)以缬氨酸取代谷氨酸(valine to glutamate at amino acid position 600，简称BRAFV600E)引发MAPK/ERK信号通路的构成性激活。BRAFV600E突变已经在许多胶质瘤亚型中被发现。在迄今为止对胶质瘤中BRAF突变最全面的分析中，对1320例原发性儿童和成人脑肿瘤的直接测序发现了93例BRAFV600E突变。突变最常见的是多形性黄色星形细胞瘤(42/64,66%)和多形性黄色星形细胞瘤伴间变(15/23,65%);在神经节胶质瘤(14/77,18%)、间变性神经节胶质瘤(3/ 6,50%)和毛细胞星形细胞瘤(9/97,9%)中经常发现突变。上皮样胶质母细胞瘤是2016年世卫组织中枢神经系统肿瘤分类中的一种临时新变体，是idh野生型胶质母细胞瘤，也经常携带BRAF突变。
PXA是一种罕见的胶质瘤，发病率低于0.07例/ 10万。儿童和青壮年最常发病，中位诊断年龄为20.5-30.5岁，性别差异无统计学意义。几乎都是幕上(97-99%)，最常见的是颞叶。癫痫是最常见的症状，发生在64% - 75%的患者中。在MRI上，PXA典型表现为囊性肿块，突出实性成分，T1上与灰质等密度，T2上轻度高信号，钆增强，周围可变水肿[6]。组织学上的独特特征包括多形性巨细胞伴黄色变，嗜酸性颗粒体和致密沉积物。在20-30%的病例中发现间变性特征，包括高的有丝分裂指数(≥3;5 / 10高倍视野)，有无坏死。间变具有较差的无进展生存期和总生存期，最近被认为是一个独特的临床实体，现在被称为“间变PXA”，并在2016年世卫组织分类中被分类为III级肿瘤，此前被分类为II级“PXA伴间变”。如果可行，典型的治疗方法是全切除，然后在复发时进行放射治疗和细胞毒性化疗。PXA患者的5年总生存率为76-80%，[5]间变患者的5年总生存率为57%。
在BRAFV600E突变体和CDKN2A缺陷的颅内小鼠胶质瘤模型中，达拉非尼和曲美替尼联合治疗也被证明优于达拉非尼单药治疗。在脑膜瘤、颅咽管瘤和原发性脑黑色素瘤的病例报道中，报道了BRAF和MEK联合抑制原发性中枢神经系统肿瘤的临床经验。我们的两个病例加入了最近的病例报告，在vemurafenib单药治疗进展后，BRAF和MEK抑制剂联合应用于间变多形性黄色星形细胞瘤，其中MEK抑制剂的加入似乎克服了之前的BRAF抑制剂耐药。然而，在中枢神经系统内，BRAF和MEK联合抑制的优越性尚未被证实。由于曲美替尼是一种p-糖蛋白底物，尚不清楚它是否能充分穿透血脑屏障，使在临床上活跃。虽然在病例报告中(例如我们在本报告中描述的两位患者)的成功使用支持联合治疗CNS肿瘤患者的耐受性，但不可能确定单独使用达拉非尼是否能观察到相同的临床疗效。dabrafenib联合曲美替尼治疗黑色素瘤脑转移的临床试验正在进行(NCT02039947, NCT01978236)。在正式评估曲美替尼CNS疗效的同时，考虑到在临床试验中CNS外疾病的临床优势且不增加毒性，我们认为以与CNS外疾病相同的方式治疗CNS疾病是合理的。
我们在病例2中报告了一名患者在停用达拉非尼2个月后放射学复发，但在再次引入达非尼与曲美替尼联合使用后出现了后续反应。虽然在细胞毒性化疗中，如果患者在停止化疗后不久病情进展，通常不会再接受同样的治疗，但这种方法可能不适用于BRAF抑制剂治疗，因为再接受化疗可能是合适的。我们再次注意到，在该患者中添加曲美替尼使其难以作出明确的结论。此外，该病例突出表明，如果BRAF治疗因进展和再次成功挑战的可能性以外的原因而停止，密切的放射监测的重要性。
虽然作者认识到更长的随访时间将是理想的，但我们相信放射学和临床改善是重要的。由于公布的受益证据有限，我们难以获得用于BRAFV600突变胶质瘤靶向治疗的资金，因此我们认为强调这些具体病例很重要。
结论
在胶质瘤患者中，PXA、神经节胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤中应确定BRAFV600E的状态。如果鉴定出BRAFV600E突变，应考虑联合BRAF和MEK抑制治疗。微信扫描下方二维码了解更多：
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