最近，一些针对急性髓系白血病(AML)特定亚群患者的靶向药物被开发出来，包括FDA批准的首个FLT3抑制剂米哚妥林(midostauin)，用于FLT3突变的新诊断患者。然而，在最初的I/II期临床试验中，一些没有FLT3突变的患者对米哚妥林(midostauin)有短暂反应，这表明这种多靶点激酶抑制剂可能更广泛地有利于AML患者。在这里，我们证明了米哚妥林(midostauin)在体外和体内对野生型(wt) FLT3表达的AML细胞系和原代细胞的亚微摩尔效应，并将其与目前临床试验中的其他FLT3抑制剂的有效性进行了比较。研究发现，米多斯汀与标准化疗药物和一些靶向药物协同抗AML细胞，而FLT3未发生突变。其机制可能部分涉及midostauin的独特激酶谱，包括涉及AML转化的蛋白，如SYK或KIT，或抑制ERK通路或亲生存信号。我们的研究结果支持进一步研究midostatin在无FLT3突变的AML患者中作为化疗增敏剂。
米哚妥林(midostauin)具有潜在的有用靶点组合，这些靶点涉及多个关键信号通路，这种多靶点行为可能解释了该抑制剂对多种AML基因型的一些疗效。此外，考虑到wt FLT3的过表达是大多数AML病例的特征，抑制wt FLT3的重要性以前可能没有被认识到。
早期研究显示，没有FLT3突变的AML患者在临床上对midostauin有反应，这与本文使用我们基于细胞系和小鼠wt FLT3模型的结果一致。16/35的FLT3突变AML患者和20/57的FLT3 wt表达AML患者的血液学改善，超过一半的患者外周血或骨髓母细胞减少与FLT3突变状态无关，尽管FLT3突变阳性患者的总体发生率更高同样，在一项I期研究中，每天两次100 mg midostin治疗8/23 wt表达的FLT3患者和5/56 FLT3突变表达的患者均获得完全缓解，其中9例wt FLT3患者和2例FLT3突变患者存活超过4年对于接受50 mg midostin治疗的患者，每天两次联合化疗或化疗后，wt型FLT3 AML的完全缓解率为74%，突变型FLT3 AML的完全缓解率为92%
在一项大型III期批准试验中，无论AML患者的FLT3突变(FLT3 wt比值和FLT3突变类型)如何，均可观察到临床益处基于此，一项跨国、随机的III期临床试验已经开始，研究米哚妥林(midostauin)联合化疗的疗效，以及作为单药维持治疗在新近诊断的AML患者中wt FLT3.34的疗效
FLT3抑制剂单药治疗AML患者不太可能完全缓解，因此，如前所述，与其他药物联合治疗可能提供更多的临床益处FLT3抑制剂与其他药物联合使用的一个好处是可以压倒某些形式的耐药性。例如，midostauin通过抑制ATP结合盒(ABC)蛋白ABCB1的药物转运功能，使多药耐药的癌细胞对标准化疗药物重新敏感。
尽管第一代FLT3抑制剂如米哚妥林(midostauin)作为单一药物的总体缓解率从0%到3%不等，但当这些抑制剂与标准化疗联合使用时，8种总体缓解率为20%到40%。36,37与第二代FLT3抑制剂作为单一药物的总应答率为40% - 50%相比;然而，这些抑制剂的反应持续时间短，并且血液学恢复不完全第二代FLT3抑制剂的其他局限性包括crenolanib半衰期短(6 - 8小时)，需要每日三次给药，quizartinib对发生在D835或F691位点的FLT3‐TKD突变体缺乏活性
我们证明了米哚妥林作为许多化疗药物和靶向药物的化学增敏剂的能力，如亲生存信号分子的抑制剂，对抗AML细胞，而不管它们的FLT3突变状态如何。米哚妥林(midostauin)造成损失的proviability信号分子,如制程量1和Bcl xL,我们建议midostaurin的直接影响AML细胞的凋亡机制(如图Figure2), 2),除了药物的广泛的目标,包括分子等装备,PDGFR, VEGFR和麦克米兰,可能有助于米哚妥林(midostauin)的广泛协同潜力。midorestaurant与venetoclax、navitoclax和S63845的协同作用;39 .我们检测的wt FLT3表达的人AML细胞系包括先前报道的对venetoclax单药表现出高敏感性或相对高耐药性的细胞系我们通常观察到米哚妥林与标准化疗药物的某些组合比其他组合表现出更强的协同作用，而同时给药米哚妥林+ Ara‐C对突变型FLT3‐和wt型FLT3‐表达细胞的联合效应相对较弱。连续给药与同时给药对Ba/F3‐FLT3‐ITD‐luc+细胞的midorestaurant和Ara‐C可产生总的可比较的协同效应。
我们检测了用于我们研究的所有人类AML系的FLT3水平，我们观察到FLT3的可变表达，从HL60细胞中未检测到FLT3蛋白表达，到SKNO‐1‐luc+和OCI‐AML2等细胞系中高表达(FLT3‐itd阳性的MOLM14细胞中FLT3表达最高)。FLT3‐空细胞，如HL60，对米多菌素表现出中等的亚微摩尔敏感性(IC50接近250 nmol/L)，这与其他可检测到FLT3的细胞系(如NOMO‐1,OCI‐AML3和HEL)的灵敏度相似。如果FLT3无效的患者(类似于FLT3无效的HL60细胞系模型)对midostatin有反应，那么这可能归因于米哚妥林(midostauin)的广谱活性，不以FLT3为靶点。
最近报道了令人鼓舞的结果，在“真实世界”的环境中，米哚妥林(midostauin)治疗的患者缓解率更高，这转化为首次缓解时移植率的增加这些有前景的临床反应，加上临床前和临床研究表明，米哚妥林(midostauin)对突变型FLT3以及非突变型FLT3表达患者的疗效，强烈支持米哚妥林作为一种治疗更广泛的AML患者的研究。微信扫描下方二维码了解更多：
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