雷德帕斯(midostauin)能抑制三阴性乳腺癌细胞株的增殖

　　根据激素受体和人表皮生长因子受体2等生物标志物受体的表达情况，将乳腺癌分为三种亚型。三阴性乳腺癌(TNBC)不表达这些受体，具有侵袭性表型，预后差，对靶向激素受体和人表皮生长因子受体2的药物不敏感。因此，需要开发一种有效的治疗试剂来治疗TNBC。

　　结果：

　　这项研究使用了19个乳腺癌细胞系，结果显示，与非TNBC细胞相比，雷德帕斯（midostauin），一种多靶点蛋白激酶抑制剂，优先抑制TNBC细胞的生长。对癌症细胞系的药物活性数据进行聚类分析，预测midostaur与Aurora激酶抑制剂的靶点相同。后续研究表明，雷德帕斯可减弱细胞内由Aurora激酶介导的磷酸化反应，在体外直接抑制该蛋白激酶，并诱导TNBC细胞中4N和8N DNA细胞的凋亡。

　　结论：

　　雷德帕斯（midostauin）可能通过抑制Aurora激酶家族来抑制TNBC细胞在乳腺癌细胞系中的增殖。准确研究雷德帕斯对细胞生长的影响，将有助于开发治疗TNBC的药物。

　　在本研究中，我们发现雷德帕斯（midostauin）在乳腺癌细胞系中优先抑制TNBC细胞的增殖。本文的聚类分析预测midorestaurant在乳腺癌细胞系中与Aurora激酶抑制剂共享靶点。Aurora激酶家族有3个成员Aurora激酶A、B和C，聚类分析发现的抑制剂VX-680和GSK1070916是所谓的泛Aurora激酶抑制剂，它抑制所有Aurora激酶[31]。在Aurora激酶家族中，Aurora激酶A和B广泛表达，并在细胞分裂中起关键作用，而Aurora激酶C在睾丸中受限制，在一些肿瘤中过表达。因此，在本研究中我们将重点放在Aurora激酶A和B上。下面的分析表明,雷德帕斯（midostauin）显示了属性相似的vx - 680:抑制TNBC的极光激酶的磷酸化反应细胞,抑制体外激酶反应的极光激酶A和B,和纺锤体形成的失调,细胞周期进展的衰减。Aurora激酶抑制剂被认为是各种癌症的治疗试剂，而midostauin已知可以抑制多种蛋白激酶，包括Aurora激酶在综合体外实验[7]。然而，雷德帕斯（midostauin）首次被证明可以抑制TNBC细胞的增殖，至少可以靶向Aurora激酶。另一方面，Akt，一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，由于其抗癌作用[35]，被认为是midostauin的靶点。Akt不太可能受到midostauin的影响，因为该药物没有减弱Akt对GSK-3β的磷酸化，而在本研究中，它立即抑制了PKC对GSK-3β的反应。这一结果并不一定排除midostauin存在另一个靶分子，但可以得出结论，雷德帕斯（midostauin）通过Aurora激酶途径抑制TNBC细胞的生长。

　　Aurora激酶A和B在有丝分裂过程中发挥核心作用：Aurora激酶A在着丝粒成熟和纺锤体组装中必不可少，而Aurora激酶B在纺锤体组装检查点功能和胞质分裂过程[15]中必不可少。VX-680作为一种泛极光激酶抑制剂，通过对极光激酶a和B的药理抑制来分析表型。极光激酶a和B的双重抑制诱导的表型明显与极光激酶B失活的表型相同。Aurora激酶A的衰减会导致纺锤体缺陷，而Aurora激酶B的抑制则会阻止染色体的排列，而且会覆盖纺锤体检查点。因此，核基因组的复制不需要细胞分裂，细胞表现出核含量升高和多倍体[36]等内复制。TNBC通常被认为比其他乳腺癌亚型更具侵袭性和更高的增殖活性。在正常的有丝分裂过程中，极光激酶在细胞周期的M期被激活，抑制这些激酶可阻止细胞周期进展并导致细胞凋亡[36,37]。这可能是TNBC细胞在midostauin敏感期比其他乳腺癌亚型有更高数量的原因。另一方面，TNBC细胞经常表达EGF受体，而其他两种亚型不表达。有报道称，EGF通过将EGF受体与STAT5(信号传感器和转录激活因子5)进行核转位，然后将其募集到Aurora激酶A[38]启动子中，从而诱导Aurora激酶A的基因表达。因此，似乎TNBC细胞通过egf信号通路含有高水平的Aurora激酶a作为其恶性特性之一，并且由此产生的Aurora激酶a的过表达使TNBC细胞对雷德帕斯（midostauin）敏感。另一方面,过度的极光激酶C被发现在某些癌细胞，因此有必要研究midostaurin对癌细胞有极光激酶C .最近,据报道,vx - 680有选择地杀死细胞过表达Myc [39], Myc的水平是升高TNBC[40]。VX-680与过表达Myc之间合成致死相互作用的确切机制尚不清楚，但midostauin也可能影响过表达Myc细胞的生长。需要进一步研究midostin在优先生长抑制中的作用，以开发用于TNBC的抗癌药物。

　　目前，雷德帕斯（midostauin）被评价为靶向FLT-3治疗AML的药物，FLT-3只表达于造血细胞。之前对药物活性数据的聚类分析是使用60个细胞系[13]的各种癌细胞进行的。在这里，我们只使用了乳腺癌细胞株，在分析中排除了对FLT-3的影响，并挑选了Aurora激酶作为midostauin在TNBC细胞中的候选靶点。本研究结果提示，米多夫定不仅针对FLT-3，还针对Aurora激酶，对AML具有抗癌作用，特别是在FLT-3未出现异常的白血病中。这种采用限制性癌细胞系的方法可能有助于识别不同癌症中的多靶点蛋白激酶抑制剂的靶分子。

　　雷德帕斯（midostauin）已被开发为治疗AML的药物，其具有构成性活性FLT-3。结果表明，雷德帕斯（midostauin）通过抑制Aurora激酶家族优先抑制TNBC细胞株的生长。雷德帕斯（midostauin）有可能通过抑制各自的靶蛋白激酶而成为一种治疗不同类型癌症的药物。微信扫描下方二维码了解更多：