米哚妥林/雷德帕斯和氮胞苷在复发和老年AML中的研究

　　米哚妥林/雷德帕斯是一种新型口服FLT3酪氨酸激酶抑制剂，可诱导表达突变型和野生型FLT3受体的白血病细胞周期阻滞和凋亡，并显示出与细胞毒性化疗的潜在协同作用。

　　方法

　　我们进行了一项I期研究，在未治疗的老年AML患者和/或复发AML患者中，azacitidine (75 mg/m2，每日静脉注射7天)与口服米哚妥林/雷德帕斯 (25 mg bid, 50 mg bid, 75 mg bid)的第8-21天(28天周期)。不管FLT3突变状态如何，患者都符合条件。在给药前8、15和21天采集谷血样本进行药代动力学分析。

　　结果

　　纳入17例患者，中位年龄73岁(57-83岁);5例患者既往接受常规治疗，均无FLT3突变。未观察到剂量限制性毒性(DLT)。住院，主要是由于感染，发生在三分之一的治疗周期。14例患者可评估疗效:3例完全缓解，2例血液学改善。入组后的中位(范围)生存期为6(1-19 +)个月。3例患者在入组60天内死亡(2例病情进展，1例非DLT治疗相关)。75 mg po bid的药代动力学数据显示，与第1周期相比，在第2周期中，米哚妥林/雷德帕斯的低谷水平升高，其活性代谢物CGP52421的水平持续升高。

　　结论

　　氮胞苷序列联合米哚妥林/雷德帕斯是安全的，可耐受的，应答率与氮胞苷单用相当，应在FLT3突变阳性的AML患者中进一步研究。

　　我们描述了一种azacitidine和米哚妥林/雷德帕斯(一种FLT3激酶抑制剂)的新方案，作为未治疗的老年患者和/或复发的急性髓系白血病的诱导治疗。在我们的中位年龄为73岁的人群中，我们发现该方案在所有剂量的研究中都具有良好的耐受性和良好的依从性。我们在MTD (75 mg po bid)的药代动力学研究表明，米哚妥林/雷德帕斯及其代谢物的谷水平有可能显著促进该方案的细胞毒性。

　　在我们的I期研究中，在这个通常较老和/或以前治疗过的患者群体中，我们在剂量增加阶段没有观察到任何剂量限制毒性，并且能够连续14天给予我们的目标剂量75mg bid。与此相反，Stone和他的同事报道了一项对未接受治疗的年轻患者(年龄18-60岁)进行的研究，他们将米多斯妥宁50-100 mg，每天两次同时或依次与标准剂量柔红霉素和阿糖胞苷联合使用，发现在较高剂量时，3-4级恶心和呕吐难以忍受。在最近的一项研究中，Strati及其同事选择了50 mg bid剂量的米哚妥林/雷德帕斯与氮胞苷联合使用的剂量(6)。

　　血液学和非血液学毒性与单独使用氮杂胞苷所预期的毒性相当。米哚妥林/雷德帕斯+ azacitidine联合使用可能导致的独特严重不良事件包括3名受试者出现肠道毒性;在未来的研究中，使用这种联合疗法的研究人员应密切监测患者的不良事件。虽然我们预计大多数治疗将是门诊，类似于其他氮胞苷研究，三分之一的周期需要患者住院，主要是由于感染并发症。在治疗前60天内发生的3例死亡中，2例由于疾病进展，1例为非DLT，在第2周期的75 mg剂量水平上治疗相关的感染并发症。

　　在我们的患者人群中，没有人有FLT3突变的AML，我们观察到整个队列的缓解率为18%，而之前未经治疗的患者的缓解率为25%。这些结果与该患者群体中其他去甲基化药物的研究一致。相比之下，Strati及其同事在azacitidine和米哚妥林/雷德帕斯的I/II期研究中，在先前治疗过的FLT3突变患者中观察到令人印象深刻的35%的应答率，提示联合用药对未治疗的FLT3突变型AML更有效。

　　在我们的研究中，在第1周期第15天以75 mg bid剂量治疗的患者的中位谷浓度为3780 ng/ml，与Dana-Farber研究中以50 mg bid剂量治疗的3500 ng/ml的中位谷浓度剖面相当。然而，由于血浆水平的可变性，与标准化疗相比，米哚妥林/雷德帕斯和氮胞苷之间的药物-药物相互作用的直接比较是不可能的。在第2个周期中，我们观察到羟代谢物CGP52421的半衰期延长，谷水平增加。体外研究表明，与临床可达到的水平相比，在AML患者分离的母细胞中，这种代谢物的选择性更低，细胞毒性更强，并有可能显著促进FLT3 wt AML活性。

　　我们的I期研究显示，氮唑胞苷和米哚妥林/雷德帕斯联合使用是安全的、可耐受的，并且对那些不相信能从标准诱导化疗获益的老年患者具有适度的临床活性。在白血病母细胞治疗期间评估米哚妥林/雷德帕斯的下游靶点可能对理解该方案的活性很重要。评估下游靶标和FL配体的药效学II期研究正在进行中。微信扫描下方二维码了解更多：