关于达克替尼/多泽润的药代动力学模型研究

　　达克替尼（多泽润）是一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，已被批准用于治疗具有EGFR激活突变的患者的一线转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。达克替尼每天45 mg口服一次，有或没有食物，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。肿瘤科患者经常会出现胃食管反流病（GERD），这可能需要使用降酸药进行治疗。质子泵抑制剂（PPI），例如雷贝拉唑，可抑制钠钾腺苷三磷酸酶（H+/ K+-ATPase）泵，可刺激胃酸分泌，并具有延长的药效作用，给药后超过24小时。这项工作的目的是通过建模来表征达克替尼的吸收，尤其是在量化雷贝拉唑对达克替尼的药代动力学（PK）的影响方面。汇集的数据集由五项健康的临床药理志愿者研究组成，收集了达克替尼的系列药代动力学浓度-时间曲线。

　　进行非线性混合效应建模以表征在存在和不伴随使用PPI雷贝拉唑的情况下达克替尼的药代动力学。测试了几种吸收模型，其中一些是基于经验的模型，有些是基于生理的模型：运输舱，带有和不带有滞后时间的一阶吸收，以及零阶和一阶吸收动力学模型的组合变化。PPI的存在是影响程度的显着协变量（F）和达可替尼吸收速率（ka），如先前在专门的临床研究中报道的那样。运输隔间模型能够最好地描述达克替尼的吸收阶段。

　　目前，达克替尼已被批准用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R取代突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。达克替尼是一种选择性的，竞争性的，不可逆的三磷酸腺苷（ATP）竞争性小分子抑制剂，它是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的HER（ErbB），包括表皮生长因子受体（EGFR，HER1），HER2受体（ ErbB2的）时，HER4受体（ErbB4的），以及它们的致癌变体（例如，EGFR与德尔外显子19或L858R突变）。达克替尼已证明在生化激酶测定中可抑制HER1，HER2和HER4，在肿瘤异种移植物中抑制HER1的剂量依赖性抑制和HER2 RTK的磷酸化以及在癌症实验模型中抑制肿瘤生长或消退。

　　在健康志愿者的临床研究中，在禁食的条件下单次口服45毫克达克替尼后，达到达克替尼最大观察到的血浆浓度（Tmax）的中位时间为给药后8到10小时。达克替尼经历了广泛的血管外分布，其几何平均数（变异百分数，CV％）的表观分布体积（Vz/F）范围从2415到4005 L（19-33％）。达克替尼与人血浆蛋白的体外结合率约为98％。以下达克替尼的单个45毫克的口服剂量，达克替尼的平均血浆半衰期范围从55到90小时，和达克替尼的几何平均表观血浆清除率约为27至38升/小时。

　　在一项1期交叉研究中，在空腹情况下，对接受每日7剂雷贝拉唑直至达到稳定状态的受试者在空腹条件下以45 mg口服单次剂量给予达克替尼。达克替尼的中位Tmax约为12 h，比单独使用达克替尼所见的Tmax的8 h长。此外，在稳定状态下与雷贝拉唑合用时，与单独使用达克替尼并经调整的几何形状相比，在稳态下与雷贝拉唑共同给药减少了达克替尼的暴露（以0至96 h曲线下面积（AUC0–96）和最大浓度（Cmax）表示）。 AUC0–96和Cmax的平均比率（GMR）分别为60.8％和49.5％。现在达克替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。