阿法替尼与达克替尼Dacomitinib的治疗的反应差异

　　在这项研究中，我们利用膀胱癌细胞系的一个子集，探索了针对两个第二代不可逆的HER家族靶向TKIs，阿法替尼和达克替尼（Dacomitinib）的反应。尽管两种药物的结构相似，并且它们从相似的药物筛选中出现，但对两种药物的反应却截然不同。此外，对两种药物的反应性细胞的表达谱几乎没有重叠，只有两个共同的基因。

　　在两个细胞系中均观察到了对阿法替尼的敏感性，这两个细胞系均具有影响HER2或HER3胞外域的突变。这些结果与最近用阿法替尼进行的膀胱癌临床试验一致。然而，具有HER3突变的一种细胞系UC3对阿法替尼具有高度抗性，这为选择仅具有肿瘤性HER2或HER3突变的膀胱癌患者进行阿法替尼治疗提供了重要的警告。UC3细胞系具有几种不同寻常的特性。UC3带有一个K-ras突变，在肌肉浸润性膀胱癌中并不常见。UC3已显示具有间充质表型，和已经先前证明既IMC-CC225抗体治疗（西妥昔单抗）和达克替尼。最后，抗性UC3细胞系中的HER3突变与敏感UC15细胞系中的HER3突变不同，这可能反映了突变中的功能差异。这些因素或其他因素是否与阿法替尼耐药有关，将成为未来研究的主题。此外，阿法替尼临床试验还发现了两名反应不良的患者，这些患者缺乏HER3突变，但肿瘤中的HER2或EGFR扩增。我们的研究没有重复该发现，因为具有扩增的EGFR的UC5膀胱癌细胞和其他具有低EGFR增益的细胞系对阿法替尼无效。

　　对达克替尼的敏感性与任何一种细胞因子均未明确关联。检测到较高的EGFR蛋白表达的非统计学显着趋势，但是一些非应答细胞也具有较高的EGFR水平。UC3是其中一种具有较高EGFR水平的抗性细胞系，但这种抗性可能是由于它具有KRAS突变。尽管EGFR高，但UC1细胞系对达可替尼的反应中等。另外，两个敏感细胞系5637和UC13具有非常适度的EGFR蛋白水平。尽管EGFR蛋白可能有助于达克替尼反应，但其他过程显然也有影响。RNA-Seq评估中RAS家族信号通路的出现可能揭示了其他贡献者。RAS家族蛋白直接调节关键的细胞过程，包括生长，迁移，衰老和细胞死亡。RAS家族信号传导以前与膀胱癌肿瘤有关。一项研究报告说，他们39％的肌肉浸润性膀胱癌样本具有RAS途径的改变，其中最常见的是FGFR3，HER2，EGFR和HER3的突变或扩增。但是，已知达马替尼耐药性细胞系之一RT4具有FGFR3-TACC3基因融合体，从而导致了FGFR3组成型的活性。第二个细胞系SW780对达克替尼显示出中等抗性，具有不同的FGFR3融合蛋白。这些反应表明，RAS途径中的活性可能不仅限于FGFR3受体。还需要进一步的研究来详细说明该途径在达科替尼治疗中的作用。

　　观察到的对阿法替尼和达克替尼的反应差异表明联合治疗可能有用。但是，更有效的方法可能是针对HER异二聚化，这是对HER治疗产生抗性的一种假设机制。HER家族成员将形成不仅与家族的其它成员，而且与其它受体，包括的cMET，PDGFR，和IGF1R [异二聚体。这种受体的混杂性为治疗靶向增加了另一层次的复杂性。针对治疗混合物中的这些“流氓”二聚体伙伴中的几个可能是一种有前途的方法。

　　新的报告表明，EGFR激活还可能通过PDL-1或PD-1诱导免疫抑制。由于最近的临床结果显示一部分膀胱癌患者对PDL-1或PD-1抑制剂反应良好，因此以HER家族靶向治疗可能是另一种治疗策略。总而言之，我们的数据显示，两种具有相似结构的不可逆HER系列TKI药物在一组膀胱癌细胞系中具有明显不同的功效。

　　虽然我们的阿法替尼结果与临床试验结果一致，但我们的数据表明仅基于HER家庭成员的过表达或突变选择阿法替尼治疗的患者可能无法保证治疗反应。我们的结果表明，几组患者可从达科替尼治疗中受益，包括那些肿瘤性HER2或HER3突变或EGFR扩增以及其他可能包括在RAS途径中的因素。联合治疗的其他研究将有助于确定未来治疗的最佳途径。现在达克替尼的仿制药价格是多少？更多详情可咨询下方微信。