劳拉替尼(Lobrena)显著提高患者生存率

　　与以前未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者相比，与克唑替尼相比，使用劳拉替尼治疗可减少72％的进展或死亡风险。

　　根据计划中的一项研究发现，与以前未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，与克唑替尼（Xalkori）相比，使用劳拉替尼（Lobrena）治疗可降低进展或死亡的风险72％第三阶段CROWN研究（NCT03052608）的分析。

　　根据盲目的独立中心评价（BICR），劳拉替尼与克唑替尼相比，无进展生存期（PFS）的统计学意义和临床意义显着改善，这是研究的主要终点（HR，0.28； 95％CI， 0.19-0.41；P<.001）。在CROWN试验中，次要终点是总体生存期（OS），在分析时尚未成熟。

　　第三代ALK抑制剂劳拉替尼已在先前接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，但该方法在新诊断患者的一线治疗中的疗效仍然未知。这项全球随机研究旨在探讨劳拉替尼与克唑替尼相比在尚未接受过全身性转移性疾病治疗的晚期ALK阳性疾病患者中的疗效（n = 296）。计划进行中期分析以评估177例预期疾病中的133例（75％）疾病进展或死亡发生后的疗效。

　　患者按1：1的比例随机接受单药劳拉替尼（n = 149）或克唑替尼（n = 147）。除了基于BICR和OS的PFS之外，该研究还基于研究者评估，客观反应率（ORR），颅内客观反应和安全性作为次要终点来评估PFS。

　　截至数据截断时，有127名患者发生了疾病进展或死亡，其中包括劳拉替尼组41例（28％）和克唑替尼组86例（28％）。总体而言，使用劳拉替尼组在78％的患者在1年时未发生疾病进展（95％CI，70-84），而在对照组中使用克唑替尼的患者尚无疾病进展（39％（95％CI，30-48））。

　　在劳拉替尼组中有76％（95％CI，63-83）患者的客观反应，在克唑替尼组中有58％（95％CI，49-66）的患者。劳拉替尼组的患者中有70％，对照组的患者中有27％的反应持续至少12个月，并且在研究者评估中确定了类似的反应。

　　在可测量或不可测量的中枢神经系统（CNS）转移患者（n = 78）中，劳拉替尼组的患者中有66％（95％CI，49-80），对照中的患者中有20％（95％CI， 9-36）的患者经BICR证实具有颅内反应，而61％和15％的患者具有完全的颅内反应。此外，接受劳拉替尼的患者中有72％，接受克唑替尼的患者中有0％的患者颅内反应至少为12个月。

　　在具有可测量的脑转移的患者（n = 30）中，劳拉替尼组的82％（95％CI，57-96）和对照组的23％（95％CI，5-54）有颅内反应，而劳拉替尼组中有71％的患者颅内完全缓解。

　　总体而言，劳拉替尼组96％的患者（95％CI，91-98）和对照组的60％（95％CI，49-69）在没有CNS恶化的情况下存活12个月（HR，0.07； 95％ CI，0.03-0.17）。调整非中枢神经系统疾病发展和死亡的竞争风险后，接受劳拉替尼组的患者的首发事件中，中枢神经系统疾病作为首发事件的累积发生率显着降低。

　　尽管OS数据尚未成熟，但分析显示，意向性治疗人群中有51例死亡，其中洛洛替尼组23例（15％）和克唑替尼组28例（19％），以及死亡的HR为0.72（95％CI，0.41-1.25）。两组之间的操作系统差异不显着。

　　就安全性而言，洛拉替尼和对照组中任何级别的最常见AE分别包括高胆固醇血症（70％对4％），高甘油三酯血症（64％对6％），水肿（55％对39％），体重增加（38％对13％），周围神经病变（34％对15％），认知作用（21％对6％），贫血（19％对8％），高血压（18％对2％），情绪影响（16％vs 5％）和高脂血症（11％vs 0％）。认知的变化（例如记忆力减退，注意力障碍和健忘症）以及情绪变化（例如焦虑，抑郁和不稳定性）大多为1级，并且在剂量中断时可以逆转。

　　在72％的劳拉替尼组和56％的克唑替尼组中观察到3/4级AE。在劳拉替尼组中，常见的3/4级AE包括甘油三酸酯水平升高（发生20％），体重增加（17％），胆固醇水平升高（16％）和高血压（10％），而常见克唑替尼治疗组的实验室异常。

　　接受劳拉替尼的患者中有34％发生了严重的AE，接受了克唑替尼的患者中有27％发生了严重的AE。在14例患者中观察到了致命事件，包括来自劳拉替尼组的7例（5％）和对照组的7例（5％）。

　　导致剂量中断的AE发生在劳拉替尼组和克唑替尼组的分别为49％和47％，而剂量减少分别发生在21％和15％。导致停用的AEs发生在7％的劳拉替尼组和9％的克唑替尼组中。

　　FDA于2018年批准了劳拉替尼用于治疗ALK阳性转移性NSCLC的患者，该患者的疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂的基础上发展，或在疾病发生时以alectinib（Alecensa）或ceritinib（Zykadia）作为第一种ALK抑制剂发展转移性疾病的治疗。根据肿瘤反应率和反应持续时间，在加速批准中批准了该适应症。CROWN研究是将劳拉替尼完全批准后的验证性试验。微信扫描下方二维码了解更多：