卡博替尼Cabometyx抑制雄激素敏感性前列腺癌的生长

　　卡博替尼（Cabometyx）是多种受体酪氨酸激酶（包括MET和VEGFR2）的抑制剂。在晚期前列腺癌（PCa）的II期临床试验中，卡博替尼治疗可改善68％可评估患者的骨扫描。我们的研究旨在确定卡博替尼靶点在PCa进展过程中的表达，并评估其在临床前模型中对激素敏感和去势抵抗的PCa的功效，同时描述其对肿瘤和骨骼的作用。使用包含正常前列腺，原发性PCa以及软组织和骨转移的免疫组织化学和组织微阵列，我们的数据显示MET，P-MET和VEGFR2的水平在PCa进程中正在增加。我们的数据还表明，卡博替尼靶标的表达在骨转移中特别明显。在体内，卡博替尼抑制骨中PCa的生长以及皮下肿瘤的生长。此外，卡博替尼治疗降低了骨对肿瘤的反应，并导致正常骨量增加。总之，卡博替尼靶标在原发性和去势抵抗性转移性PCa中的表达模式及其在两种不同PCa模型中的疗效表明，该药物具有在疾病的不同阶段有效治疗PCa的强大潜力。

　　卡博替尼是一种有效的受体酪氨酸激酶抑制剂，包括MET和VEGF受体2（VEGFR2）。通过卡博替抑制的其它靶标包括AXL，FLT-3，KIT，和RET。在临床前环境中已评估了卡博替尼在多种癌症（包括神经胶质瘤，乳腺癌，肺癌和胰腺癌）中的作用。在这些研究中，卡博替降低肿瘤侵袭，增殖和血管生成同时增加细胞凋亡。在胰腺神经内分泌癌的模型的临床前研究已经提供了一些洞察卡博替作用机制，通过HIF1A [参与表明MET和VEGFR2之间的功能性平衡。但是，涉及卡博替的其他目标，如RET，在甲状腺髓样癌的重要靶标，和AXL或KIT，还没有广泛的研究或报告。考虑到这些激酶在肿瘤生物学中的作用，卡博替尼抑制任何或所有这些靶标可能通过在多个方面攻击肿瘤细胞而对PCa的治疗有益。这种类型的攻击可能潜在地有效地针对异种细胞群体，例如PCa。

　　卡博替尼最近被FDA批准用于进行性，转移性甲状腺髓样癌的临床治疗。在最初的第一阶段临床研究中，对卡博替尼对这种疾病的活性进行了早期观察之后，就获得了批准。卡博替尼在II期适应性随机终止试验中也证明了对转移性，去势抵抗性PCa（CRPC）患者的令人鼓舞的结果。在68％的可评估患者中，观察到骨扫描得到了显着改善。此外，有72％的人软组织病变消退，有67％的人骨痛得到改善。但是，必须注意的是，在第12周时，客观缓解率为5％，而75％的患者表现出稳定的疾病。然而，尚无其他药物在CRPC男性中显示出这种作用，这表明卡波替尼在这种疾病背景下可能具有独特的作用机制。

　　MET及其配体肝细胞生长因子（HGF）与许多癌症的发展有关。MET信号在体内和体外促进细胞存活，增殖，侵袭，转移和血管生成。在PCa，MET在原发性前列腺癌中表达，并且在PCa转移的骨[检测到更高水平的表达。此外，MET表达与PCa分级，Gleason评分和不良预后相关，并且发现血浆HGF水平升高是PCa患者的不良预后指标。此外，临床前的结果已经证明了雄激素受体（AR）和MET信号之间的串扰，具有AR信令导致直接抑制MET表达的。因此，MET信号转导的上调可能与PCa向去势抵抗的进展有关。因此，正在开发针对多种癌症的多种新型MET抑制剂，包括PCa。但是，对现有文献的回顾表明，PCa中MET抑制作用的结果好坏参半。MET抑制剂PHA-665752和PF2341066抑制PCa细胞的生长，而腺病毒抑制MET表达可抑制PCa生长和淋巴结（LN）转移。相反，另一种MET抑制剂BMS-777607并未显着影响PCa细胞的增殖，但抑制了其侵袭性和迁移。在临床上，一些选择性靶向MET代理商都未能显示在患者实质性的临床益处CRPC 。

　　VEGFR2在包括PCa在内的多种癌症中也起着重要作用。VEGFR信号在血管生成的调节中至关重要，在转移性CRPC病变中增加。此外，VEGF的升高的血浆和尿水平在前列腺癌[与不良预后相关联。因此，VEGF / VEGFR2信号已成为新的癌症治疗的目标。在胰腺胰岛癌模型中，VEGF途径的抑制降低了肿瘤的生长和脉管系统，尽管这种作用并没有持续，最终导致肿瘤复发。重组抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗联合化疗的临床试验显示，与安慰剂加化疗相比，无进展生存期增加。然而，与对照组相比，这种治疗组合并不能显着提高总生存期。有限的反应和对抗VEGF治疗的获得性耐药表明，尽管通过VEGF进行血管生成是癌症治疗的重要目标，但成功开发新药将需要对促进抗血管生成治疗的因素有更深入的了解，并允许其持续发展。

　　肿瘤存活和血管形成。考虑到这一点，已发现抗血管生成疗法和缺氧反应可提高MET的活性。VEGF抑制剂舒尼替尼的续给药在小鼠肿瘤模型中增加的HGF表达，和舒尼替尼是无效的，当HGF是共同施用。此外，已显示VEGF可以通过PCa中的Neuropilin-1直接激活MET信号，而与HGF无关。这些结果证明了VEGF和MET信号通路之间的协同作用，并表明靶向这两种通路的疗法（例如卡博替尼）在晚期PCa中可能高度相关。现在乐伐替尼的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。